（一）个体因素

1.遗传因素：慢阻肺有遗传易感性。α₁-抗胰蛋白酶重度缺乏与非吸烟者的肺气肿形成有关^［11］，迄今我国尚未见α₁-抗胰蛋白酶缺乏引起肺气肿的正式报道。某些基因（如编码MMP12、GST的基因）的多态性可能与肺功能的下降有关^{［12, 13］}，全基因扫描显示α尼古丁乙酰胆碱受体、刺猬因子相互作用蛋白（HHIP）等与慢阻肺或者肺功能相关^［14］。国际慢阻肺遗传学联盟最新的研究^［15］发现82个与慢阻肺有关的基因位点，不同的基因与慢阻肺的不同病理或临床特征关联，从遗传基因的角度支持慢阻肺存在异质性。

2.年龄和性别：年龄是慢阻肺的危险因素，年龄越大，慢阻肺患病率越高。慢阻肺患病率在男女性别之间的差异报道不一致，但是，有文献报道女性对烟草烟雾的危害更敏感^{［6， 16, 17］}。

3.肺生长发育：妊娠、出生和青少年时期直接和间接暴露于有害因素时可以影响肺的生长，肺的生长发育不良是慢阻肺的危险因素^{［18, 19］}。

4.支气管哮喘（简称哮喘）和气道高反应性：哮喘不仅可以和慢阻肺同时存在，也是慢阻肺的危险因素，气道高反应性也参与慢阻肺的发病过程^{［20, 21］}。

5.低体重指数：低体重指数也与慢阻肺的发病有关，体重指数越低，慢阻肺的患病率越高。吸烟和体重指数对慢阻肺存在交互作用^{［22, 23］}。

（二）环境因素

1.烟草：吸烟是慢阻肺最重要的环境致病因素^{［6, 7， 21］}。与非吸烟者比较，吸烟者的肺功能异常率较高，第一秒用力呼气容积（FEV₁）年下降率较快，死亡风险增加。被动吸烟也可能导致呼吸道症状及慢阻肺的发生。孕妇吸烟可能会影响子宫内胎儿发育和肺脏生长，并对胎儿的免疫系统功能有一定影响。

2.燃料烟雾：柴草、煤炭^［24］和动物粪便等燃料产生的烟雾中含有大量有害成分，例如碳氧化物、氮氧化物、硫氧化物和未燃烧完全的碳氢化合物颗粒与多环有机化合物等。燃烧时产生的大量烟雾可能是不吸烟女性发生慢阻肺的重要原因。燃料所产生的室内空气污染与吸烟具有协同作用^［23］。改用清洁燃料同时加强通风，能够延缓肺功能下降的速率，减少慢阻肺发病的危险度^［25］。

3.空气污染：空气污染物中的颗粒物质（PM）和有害气体物质（二氧化硫、二氧化氮、臭氧和一氧化碳等）对支气管黏膜有刺激和细胞毒性作用，空气中PM_2.5的浓度超过35 μg/m³时，慢阻肺的患病危险度明显增加^{［26, 27］}。空气中二氧化硫的浓度可随着PM的升高而升高，且与慢阻肺急性加重次数呈正相关^［28］。

4.职业性粉尘：当职业性粉尘（二氧化硅、煤尘、棉尘和蔗尘等）的浓度过大或接触时间过久，可导致慢阻肺的发生。职业环境接触的刺激性物质、有机粉尘及过敏原等可导致气道反应性增高，通过这一途径参与慢阻肺的发病^［4］。

5.感染和慢性支气管炎：呼吸道感染是慢阻肺发病和加剧的重要因素，病毒和（或）细菌感染是慢阻肺急性加重的常见原因。儿童期反复下呼吸道感染与成年时肺功能降低及呼吸系统症状的发生有关^{［6， 21］}。有学者观察到，慢性支气管炎增加发生慢阻肺的可能性，并可能与急性加重的次数和严重程度有关^{［29, 30］}。

6.社会经济地位：慢阻肺的发病与患者的社会经济地位相关。室内外空气污染程度不同、营养状况等与社会经济地位的差异可能存在一定内在联系^［6, 7］。

（一）发病机制

慢阻肺的发病机制复杂、尚未完全阐明。吸入烟草烟雾等有害颗粒或气体可引起气道氧化应激、炎症反应以及蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多种途径参与慢阻肺发病。多种炎症细胞参与慢阻肺的气道炎症，包括巨噬细胞、中性粒细胞、以及Tc1、Th1、Th17 和ILC3淋巴细胞等。激活的炎症细胞释放多种炎性介质作用于气道上皮细胞，诱导上皮细胞杯状化生和气道黏液高分泌；慢性炎症刺激气道上皮细胞释放生长因子，促进气道周围平滑肌和成纤维细胞增生，导致小气道重塑；巨噬细胞基质金属蛋白酶和中性粒细胞弹性蛋白酶等引起肺结缔组织中的弹性蛋白破坏，Tc1淋巴细胞释放颗粒酶穿孔素损伤肺泡上皮、导致不可逆性肺损伤，引发肺气肿。此外，自身免疫调控机制、遗传危险因素以及肺发育相关因素也可能在慢阻肺的发生发展中起到重要作用。上述机制的共同作用导致慢阻肺的形成^［31］。

（二）病理学表现

慢阻肺特征性的病理学改变存在于气道、肺实质和肺血管^［32］。在中央气道表现为炎症细胞浸润，上皮损伤，黏液分泌腺增大和杯状细胞增多使黏液分泌增加。外周小气道病理改变包括：外周小气道（内径<2 mm）的阻塞和结构改变，小气道的狭窄与管周纤维化导致的气道重塑，终末细支气管和过渡性细支气管的丢失^{［32, 33, 34］}。这些改变在早期的慢阻肺患者就已经存在。气道壁多种炎症细胞浸润 （巨噬细胞、中性粒细胞、B细胞和T细胞等），增多的黏液分泌物阻塞气道管腔，引起固定性气道阻塞及气道壁结构重塑。肺气肿导致附着在小气道周围的肺泡间隔破坏，使维持小气道开放的力量减弱。上述病理改变共同构成慢阻肺气流受限的病理学基础。

肺气肿的病理改变可见肺过度膨胀，弹性减退，外观灰白或苍白，表面可见大小不一的大疱。显微镜下可见肺实质破坏、呼吸性细支气管的扩张和破坏，形成小叶中央性肺气肿为主的肺气肿改变。病情较轻时这些破坏常发生于肺的上部区域，但随着病情的发展，可弥漫分布于全肺。

在慢阻肺早期就开始出现肺血管的改变。轻-中度（GOLD分级1~2级）慢阻肺的肺小血管就存在血管内膜增厚。随着病情加重，平滑肌细胞增生肥大、蛋白多糖和胶原的增多使血管壁进一步增厚。在重度-极重度（GOLD分级3~4级）慢阻肺中存在血管壁弹性纤维增厚、平滑肌增殖、血管壁炎症细胞浸润和肺毛细血管数量减少。慢阻肺晚期继发肺源性心脏病时，部分患者可见多发性肺细小动脉原位血栓形成。

（三）病理生理改变

慢阻肺主要病理生理学改变包括气流受限、气体陷闭和气体交换异常。可伴有黏液高分泌、气道上皮纤毛功能障碍、全身的不良效应等。严重者可合并肺动脉高压、慢性肺源性心脏病和呼吸衰竭。慢阻肺患者往往同时存在多种全身合并症，并与疾病严重程度相关。

1.气流受限及气体陷闭：进行性发展的不可逆的气流受限为慢阻肺病理生理的核心特征，表现为FEV₁/用力肺活量（FVC）及FEV₁的降低，与小气道阻力增加和肺泡弹性回缩力下降相关。气流受限使呼气时气体陷闭于肺内，致肺过度充气和胸内压增高，导致肺泡通气量下降及心室充盈异常，进而引起劳力性呼吸困难和活动耐量的下降。过度充气在慢阻肺早期即可出现，是劳力性呼吸困难的主要机制^［35］。

2.气体交换异常：慢阻肺的气体交换异常存在多种机制。气流受限致肺过度充气和肺容量增加，降低吸气肌肉力量；气道阻力增加导致呼吸负荷增加；两者的共同作用可导致呼吸负荷与肌肉力量之间的失衡，通气驱动力减弱，使肺泡通气量明显下降。肺实质的广泛破坏，肺毛细血管床减少，使通气/血流比率失调，气体交换进一步恶化，出现低氧血症常同时伴有高碳酸血症。这一系列的病理生理改变在慢阻肺急性加重时会进一步紊乱，导致患者出现严重的呼吸困难。

3.黏液高分泌和纤毛功能失调：烟草烟雾和其他有害物质刺激导致杯状细胞数量增加，黏膜下腺体增大，进而出现黏液高分泌；吸烟可使柱状上皮鳞状化生，纤毛变短而不规则，引起纤毛运动障碍^［36］。黏液高分泌和纤毛功能失调是导致慢性咳嗽咳痰的重要原因。但并非所有的慢阻肺患者都有黏液高分泌，黏液高分泌也不一定都伴随气流受限^［37］。

4.肺动脉高压：随着慢阻肺的进展，慢性缺氧导致肺小动脉缺氧性收缩，内皮细胞功能障碍以及平滑肌肥大、增殖，共同参与了缺氧性肺动脉高压的发生发展，进而出现慢性肺源性心脏病和右心衰竭，提示预后不良。

（一）临床表现

1.病史：诊断慢阻肺时，为减少漏诊，应全面采集病史，包括症状、危险因素暴露史、既往史、系统回顾和合并症等。（1）危险因素：见上文“二、病因及危险因素”部分；（2）既往史：包括哮喘史^［20］、过敏史、结核病史^［38］ 、儿童时期呼吸道感染^［18］及呼吸道传染病史如麻疹^［39］、百日咳^［40］ 等；（3）家族史：慢阻肺有家族聚集倾向^［41］；（4）发病规律：起病隐匿，缓慢渐进性进展，常有反复呼吸道感染及急性加重史，随着病情进展，急性加重愈渐频繁；（5）发病年龄、与季节的关系：多于中年以后发病^［7］，秋、冬寒冷季节症状明显^［42］；（6）合并症：心脏病、骨质疏松、骨骼肌肉疾病、肺癌、抑郁和焦虑等^［43］；（7）慢性呼吸衰竭和肺源性心脏病史：慢阻肺后期出现低氧血症和（或）高碳酸血症，可合并慢性肺源性心脏病和右心衰竭。

2.症状：（1）主要临床表现：慢阻肺的主要症状是慢性咳嗽、咳痰和呼吸困难。早期慢阻肺患者可以没有明显的症状^［5］，随病情进展日益显著；咳嗽、咳痰症状通常在疾病早期出现，而后期则以呼吸困难为主要表现。（2）症状特征及演变：①慢性咳嗽：是慢阻肺常见的症状。咳嗽症状出现缓慢，迁延多年，以晨起和夜间阵咳为著。②咳痰：多为咳嗽伴随症状，痰液常为白色黏液浆液性，常于早晨起床时剧烈阵咳，咳出较多黏液浆液样痰后症状缓解；急性加重时痰液可变为黏液脓性而不易咳出。③气短或呼吸困难：早期仅在劳力时出现，之后逐渐加重，以致日常活动甚至休息时也感到呼吸困难；活动后呼吸困难是慢阻肺的“标志性症状”^［44］。④胸闷和喘息：部分患者有明显的胸闷和喘息，此非慢阻肺特异性症状^［45］，常见于重症或急性加重患者。

3.并发症的表现：（1）右心功能不全：当慢阻肺并发慢性肺源性心脏病失代偿时，可出现食欲不振、腹胀、下肢（或全身）浮肿等体循环淤血相关的症状^［46］。（2）呼吸衰竭：多见于重症慢阻肺或急性加重的患者，由于通气功能严重受损而出现显著的低氧血症和二氧化碳潴留（Ⅱ型呼吸衰竭），此时患者可有明显发绀和严重呼吸困难；当二氧化碳严重潴留，呼吸性酸中毒失代偿时，患者可出现行为怪异、谵妄、嗜睡甚至昏迷等肺性脑病的症状^［46］。（3）自发性气胸：多表现为突然加重的呼吸困难、胸闷和（或）胸痛，可伴有发绀等症状^{［43， 47］}。

4.体征：慢阻肺的早期体征可不明显，随着疾病进展，胸部体检可见以下体征：（1）视诊及触诊：胸廓前后径增大、剑突下胸骨下角（腹上角）增宽；呼吸变浅、呼吸频率增快、呼气时相延长、辅助呼吸肌（如斜角肌和胸锁乳突肌）参加呼吸运动，重症患者可见胸腹呼吸矛盾运动，部分患者在呼吸困难加重时采用缩唇呼吸方式和（或）前倾体位；合并低氧血症时可见患者黏膜和皮肤发绀；触诊可有剑突下心脏抬举感等。（2）叩诊：胸部叩诊可呈过清音，心浊音界缩小，肺肝界降低，均系肺过度充气所致。（3）听诊：双肺呼吸音减低，呼气延长，可闻及干性啰音或哮鸣音和（或）湿啰音；心音遥远，剑突下心音较清晰响亮^［46］。此外，合并肺心病时患者可见下肢水肿、腹水和肝脏肿大并压痛等体征；合并肺性脑病时偶可引出神经系统病理体征。

5.实验室检查及其他监测指标：（1）肺功能检查：肺功能检查是目前检测气流受限公认的客观指标，是慢阻肺诊断的“金标准”，也是慢阻肺的严重程度评价、疾病进展监测、预后及治疗反应评估中最常用的指标。慢阻肺的肺功能检查除了常规的肺通气功能检测如FEV₁、FEV₁与FVC的比值（FEV₁/FVC）以外，还包括容量和弥散功能测定等，有助于疾病评估^{［48, 49］}和鉴别诊断^［50］。吸入支气管舒张剂后FEV₁/FVC<70%是判断存在持续气流受限，诊断慢阻肺的肺功能标准^［51］。在临床实践中，如果FEV₁/FVC在68%~70%之间，建议3个月后复查是否仍然符合FEV₁/FVC<70%的条件，减少临界值病例的过度诊断。在明确慢阻肺诊断的前提下，以FEV₁占预计值%来评价气流受限的严重程度^{［9， 52］}。气流受限导致的肺过度充气，使肺总量（TLC）、残气容积（RV）、功能残气量（FRC）、残气容积与肺总量比值（RV/TLC）增高，肺活量（VC）减低。深吸气量（IC）是潮气量与补吸气量之和。在慢阻肺中，IC的下降与呼气末肺容量增加有关，可作为肺容量变化的简易评估指标。深吸气量与肺总量之比（IC/TLC）可以反映慢阻肺呼吸困难程度^{［53, 54］}，预测死亡风险^［55］。肺泡间隔破坏及肺毛细血管床丧失可使弥散功能受损，一氧化碳弥散量（D_LCO）降低^［56］。（2）胸部影像学检查：①胸部X线检查。慢阻肺早期X线胸片可无明显变化，随后可出现肺纹理增多和紊乱等非特征性改变。主要X线征象为肺过度充气，表现为肺野透亮度增高，双肺外周纹理纤细稀少，胸腔前后径增大，肋骨走向变平，横膈位置低平，心脏悬垂狭长，严重者常合并有肺大疱的影像学改变。X线胸片对确定肺部并发症及与其他疾病（如肺间质纤维化、肺结核等）鉴别具有重要意义。慢阻肺并发肺动脉高压和肺源性心脏病时，X线胸片表现为：右下肺动脉干扩张，其横径≥15 mm或右下肺动脉横径与气管横径比值≥1.07，或动态观察右下肺动脉干增宽>2 mm；肺动脉段明显突出或其高度≥3 mm；中心肺动脉扩张和外周分支纤细，形成“残根”征；圆锥部显著凸出（右前斜位45°）或其高度≥7 mm；右心室增大^{［57, 58］}。②胸部CT检查：高分辨率CT对辨别小叶中心型和全小叶型肺气肿以及确定肺大疱的大小和数量^［59］，有较高的敏感度和特异度，多用于鉴别诊断和非药物治疗前评估^［60］。对预测肺大疱切除或外科减容手术等的效果有一定价值^［61］。利用高分辨率CT计算肺气肿指数、气道壁厚度、功能性小气道病变等指标，有助于慢阻肺的早期诊断和表型评估^{［62, 63, 64, 65］}。（3）脉搏氧饱和度（SpO₂）监测和动脉血气分析：当患者临床症状提示有呼吸衰竭或右心衰竭时应监测SpO₂。如果SpO₂<92%，应该进行动脉血气分析检查^［66］。呼吸衰竭的动脉血气分析诊断标准为静息状态下海平面呼吸空气时 PaO₂<60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），伴或不伴有 PaCO₂>50 mmHg^［67］。（4）心电图和超声心动图检查：对于晚期慢阻肺以及慢阻肺急性加重的鉴别诊断、并发肺源性心脏病以及慢阻肺合并心血管系统疾病的诊断、评估和治疗具有一定的临床意义与实用价值。慢阻肺合并慢性肺动脉高压或慢性肺心病心电图可表现为：额面平均电轴≥+90°；V1导联R/S≥1；重度顺钟向转位（V5导联R/S≤1）； RV1+SV5≥1.05 mV；aVR导联R/S或R/Q≥1；V1-V3导联呈QS、Qr或qr（酷似心肌梗死，应注意鉴别）；肺型P波^［57］。慢阻肺合并慢性肺源性心脏病超声心动图可出现以下改变：右心室流出道内径≥30 mm；右心室内径≥20 mm；右心室前壁厚度≥5 mm或前壁搏动幅度增强；左、右心室内径比值<2；右肺动脉内径≥18 mm或肺动脉干≥20 mm；右心室流出道/左心房内径>1.4；肺动脉瓣曲线出现肺动脉高压征象者（a波低平或<2 mm，或有收缩中期关闭征等）^［57］。（5）血常规检查：稳定期外周血嗜酸粒细胞（EOS）计数对慢阻肺药物治疗方案是否联合ICS有一定的指导意义^［5］，部分患者由于长期低氧血症，其外周血血红蛋白、红细胞和红细胞压积可明显增高，部分患者可表现为贫血^［68］。

（二）诊断与鉴别诊断

对有慢性咳嗽或咳痰、呼吸困难、反复下呼吸道感染史和（或）有慢阻肺危险因素暴露史的患者，临床上应该考虑慢阻肺诊断的可能性。

1.诊断标准：慢阻肺的诊断主要依据危险因素暴露史、症状、体征及肺功能检查等临床资料，并排除可引起类似症状和持续气流受限的其他疾病，综合分析确定。肺功能检查表现为持续气流受限是确诊慢阻肺的必备条件，吸入支气管舒张剂后FEV₁/FVC<70%即明确存在持续的气流受限。临床医生可使用图1的诊断流程进行慢阻肺诊断。

图1

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）诊断流程

表1

中国慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）筛查问卷^［69］

2.鉴别诊断：慢阻肺应与哮喘、支气管扩张症、充血性心力衰竭、肺结核和弥漫性泛细支气管炎等疾病进行鉴别（表2）。应注意当哮喘发生气道重塑时，可导致气流受限的可逆性减少，需全面分析患者的临床资料才能作出正确的判断。此外还要明确，慢阻肺和哮喘这两种疾病亦可同时存在于同一患者^{［70, 71］}。

表2

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）与其他疾病的鉴别诊断要点

（三）慢阻肺的综合评估

慢阻肺病情评估应根据患者的临床症状、肺功能受损程度、急性加重风险以及合并症/并发症等情况进行综合分析，其目的在于确定疾病的严重程度，包括气流受限的严重程度、患者健康状况及未来不良事件的发生风险（如急性加重、住院或者死亡等），以最终指导治疗。

1.症状评估：可采用改良版英国医学研究委员会（modified British medical research council， mMRC）呼吸困难问卷^［72］（表3）对呼吸困难严重程度进行评估，或采用慢阻肺患者自我评估测试（COPD Assessment test，CAT）进行综合症状评估^［73］（表4）。

表3

改良版英国医学研究委员会（mMRC）呼吸困难问卷

表4

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者自我评估测试（CAT）

2.肺功能评估：可使用GOLD分级，按照气流受限严重程度进行肺功能评估，即以FEV₁占预计值%为分级标准。慢阻肺患者根据气流受限程度分为1~4级（表5）。

表5

慢性阻塞性肺疾病患者气流受限严重程度的肺功能分级

3.急性加重风险评估：慢阻肺急性加重可分为轻度（仅需要短效支气管舒张剂治疗）、中度［使用短效支气管舒张剂并加用抗生素和（或）口服糖皮质激素治疗］和重度（需要住院或急诊、ICU治疗）。慢阻肺急性加重的严重程度评估及临床分级详见第六章。

急性加重风险评估是依据前一年的急性加重次数，若上一年发生2次及以上中/重度急性加重，或者1次及以上因急性加重住院，评估为急性加重的高风险人群。未来急性加重风险的预测因素主要为既往急性加重史，其他可参考症状、肺功能、嗜酸粒细胞计数等。近年有研究提示，部分慢阻肺患者存在误吸因素导致的急性加重风险增加，需要注意甄别^{［74, 75］}。

4.稳定期慢阻肺综合评估与分组：依据上述肺功能分级和对症状及急性加重风险的评估，即可对稳定期慢阻肺患者的病情严重程度进行综合性评估（图2），并依据该评估结果选择稳定期的治疗方案。综合评估系统中，根据患者气流受限程度分为GOLD 1~4级；根据症状水平和过去1年的中/重度急性加重史将患者分为A、B、C、D 4个组。

图2

慢性阻塞性肺疾病综合评估示意图

当患者的肺功能损害与症状之间存在明显的不一致时，应进一步评价患者的合并症、肺功能（肺容积及弥散功能）、肺部影像学、血氧和运动耐力等指标。对呼吸困难重，但肺功能损害不严重的慢阻肺患者，需排查心血管疾病、胃食管反流、肺血管疾病、焦虑/抑郁等其他导致呼吸困难的常见疾病；对存在严重气流受限，但临床症状却轻微的慢阻肺患者，需注意因运动减少等因素导致的呼吸困难症状被低估，可行6 min步行试验等运动耐力测试，以反映患者的症状严重程度，进一步判断其与初始评估是否一致，是否需要加强治疗。

5.慢阻肺合并症的评估：在对慢阻肺患者进行病情严重程度的综合评估时，还应注意患者的各种全身合并症，如心血管疾病（包括外周性血管疾病）、骨骼肌功能障碍、骨质疏松症、焦虑/抑郁、睡眠呼吸暂停综合征、恶性肿瘤、代谢综合征、糖尿病、胃食管反流等慢性合并症，治疗时应予以兼顾，详见第七章。

（一）管理目标

管理目标主要基于症状和未来急性加重风险：（1）减轻当前症状：包括缓解呼吸系统症状、改善运动耐量和健康状况；（2）降低未来风险：包括防止疾病进展、防治急性加重及减少病死率^［5］。

（二）教育与危险因素管理

1.教育：通过医务人员的教育和患者的自我教育，可以提高患者和有关人员对慢阻肺的认识及自身处理疾病的能力，更好地配合管理，加强疾病预防，减少急性加重，提高生活质量，维持病情稳定。教育的主要内容包括：（1）戒烟宣教；（2）慢阻肺的病理生理与临床基础知识；（3）长期规律使用药物的重要性；（4）吸入药物和吸入装置的正确使用；（5）缓解呼吸困难的技巧；（6）了解需到医院就诊的时机；（7）呼吸康复相关知识；（8）急性加重的处理方式；（9）终末期慢阻肺的伦理问题^［5］。

2.危险因素的管理：（1）戒烟及烟草依赖的治疗。戒烟是所有吸烟慢阻肺患者的关键干预措施，应该强烈鼓励和支持所有吸烟者戒烟。医务人员应掌握控烟知识、方法和技巧，将戒烟与日常临床工作结合，首诊询问吸烟史、及时进行戒烟劝诫、合理使用戒烟药物、推广戒烟热线，积极推动戒烟门诊建设及临床戒烟工作的开展。对所有就医的吸烟者应进行简短戒烟干预，对烟草依赖患者进行诊治。对于愿意戒烟的吸烟者采取“5A”戒烟干预方案，“5A”包括：①询问（Ask）并记录所有就医者的吸烟情况。②建议（Advise）所有吸烟者必须戒烟。③评估（Assess）吸烟者的戒烟意愿。④提供戒烟帮助（Assist），向吸烟者提供实用的戒烟咨询，向吸烟者提供戒烟资料，介绍戒烟热线（全国专业戒烟热线 400-808-5531，卫生热线12320），推荐有戒烟意愿的吸烟者使用戒烟药物。⑤安排（Arrange）随访：吸烟者开始戒烟后，应安排随访至少6个月，6个月内随访次数不宜少于6次。随访的形式可以是要求戒烟者到戒烟门诊复诊或通过电话了解其戒烟情况。对于暂时没有戒烟意愿的吸烟者采取“5R”干预措施增强其戒烟动机，“5R”包括：①相关（Relevance）：使吸烟者认识到戒烟与其自身和家人的健康密切相关。②危害（Risk）：使吸烟者认识到吸烟的严重健康危害。③益处（Rewards）：使吸烟者充分认识到戒烟的健康益处。④障碍（Roadblocks）：使吸烟者知晓和预估戒烟过程中可能会遇到的问题和障碍，并让他们了解现有的戒烟干预方法（如咨询和药物）可以帮助他们克服这些障碍。⑤反复（Repetition）：反复对吸烟者进行上述戒烟动机干预。目前我国临床戒烟指南推荐的一线戒烟药物包括尼古丁替代疗法（简称NRT）、盐酸安非他酮缓释片及酒石酸伐尼克兰。NRT类药物可以非处方购买（包括贴片和咀嚼胶），盐酸安非他酮缓释片及酒石酸伐尼克兰为处方药，应该在戒烟医生的指导下使用。药物治疗和行为支持相结合可以提高戒烟成功率^［76］。（2）控制职业性或环境污染。针对职业暴露，建议患者在条件许可时避免持续暴露于潜在的刺激物中。有效的通风、无污染炉灶和类似的干预措施有助于减少燃料烟雾暴露。减少室内外空气污染的暴露需要公共政策支持、地方和国家资源投入、生活习惯改变和患者个人保护等^［5］。

（三）药物治疗

1.支气管舒张剂：支气管舒张剂是慢阻肺的基础一线治疗药物，通过松弛气道平滑肌扩张支气管，改善气流受限，从而减轻慢阻肺的症状，包括缓解气促、增加运动耐力、改善肺功能和降低急性加重风险。与口服药物相比，吸入制剂的疗效和安全性更优，因此多首选吸入治疗。主要的支气管舒张剂有β₂受体激动剂、抗胆碱能药物及甲基黄嘌呤类药物，可根据药物作用及患者的治疗反应选用。联合应用不同作用机制及作用时间的药物可以增强支气管舒张作用，更好改善患者的肺功能与健康状况，通常不增加不良反应^{［77, 78, 79］}。（1）β₂ 受体激动剂：β₂ 受体激动剂分为短效和长效两种类型。短效β₂ 受体激动剂（short-acting beta2-agonist， SABA）主要有特布他林、沙丁胺醇及左旋沙丁胺醇等，常见剂型为加压定量吸入剂^{［80, 81］}。主要用于按需缓解症状，长期规律应用维持治疗的效果不如长效支气管舒张剂。长效β₂ 受体激动剂（long-acting beta2-agonist， LABA）作用时间持续12 h以上，较SABA更好的持续扩张小气道，改善肺功能和呼吸困难症状，可作为有明显气流受限患者的长期维持治疗药物^{［79， 82, 83, 84］}。早期应用于临床的药物包括沙美特罗（salmeterol）和福莫特罗（formoterol），其中福莫特罗属于速效和长效β₂受体激动剂 ^{［85, 86］}。近年来新型LABA起效更快、作用时间更长，包括茚达特罗（indacaterol） ^［87］、奥达特罗（oladaterol）和维兰特罗（vilanterol）等^{［88, 89］}。不良反应和注意事项：总体来说，吸入β₂受体激动剂的不良反应远低于口服剂型。相对常见的不良反应有窦性心动过速、肌肉震颤（通常表现为手颤）、头晕和头疼。不常见的有口咽部刺激。罕见的不良反应有心律失常、异常支气管痉挛以及心力衰竭人群的氧耗增加^{［90, 91］}，与噻嗪类利尿剂联用可能出现低钾血症^［92］。文献报道LABA在合并心血管疾患的慢阻肺患者中仍有较好的安全性^［93］，合并心血管疾患的稳定期慢阻肺患者无需更改吸入剂类型^［94］。（2）抗胆碱能药物：抗胆碱能药物通过阻断M₁和M₃胆碱受体，扩张气道平滑肌，改善气流受限和慢阻肺的症状，可分为短效和长效两种类型。短效抗胆碱能药物（short-acting antimuscarinic， SAMA）主要品种有异丙托溴铵（ipratropium）。长效抗胆碱能药物（long-acting antimuscarinic antagonist， LAMA）能够持久的结合M3受体，快速与M2受体分离，从而延长支气管扩张作用时间超过12 h，新型LAMA作用时间超过24 h，常用LAMA包括噻托溴铵（tiotropium）^［95］、格隆溴铵（glycopyrronium）^{［96, 97, 98］}、乌美溴铵（umeclidinium）^［99］和阿地溴铵（aclidinium bromide）^［100］等。LAMA在减少急性加重及住院频率方面优于LABA ^{［101, 102］}，长期使用可以改善患者症状及健康状态，也可减少急性加重及住院频率^{［77， 103, 104, 105］}。一项在我国开展的临床研究结果显示，对于没有症状或仅有轻微症状的早期慢阻肺患者，使用噻托溴铵可显著改善肺功能及生活质量^［95］。不良反应和注意事项：总体来说，吸入抗胆碱能药物的不良反应比较少见，报道的不良反应中常见的有口干、咳嗽、局部刺激、吸入相关的支气管痉挛、头痛、头晕。少见的有荨麻疹、闭角型青光眼、心率加快。罕见的有过敏性反应（舌、唇和面部的血管性水肿）、眼痛、瞳孔散大、心悸、心动过速、喉痉挛、恶心及尿潴留。（3）茶碱类药物：茶碱类药物可解除气道平滑肌痉挛，在我国慢阻肺治疗中使用较为广泛。缓释型或控释型茶碱口服1~2次/d可以达到稳定的血浆药物浓度，对治疗稳定期慢阻肺有一定效果^［106］。低剂量茶碱在减少急性加重方面尚存在争议^{［107, 108, 109］}。茶碱联合LABA对肺功能及呼吸困难症状的改善效果优于单独使用LABA^{［110, 111］}。但对于接受ICS治疗的慢阻肺急性加重高危患者，与安慰剂相比，加用低剂量茶碱不能减少患者1年内急性加重次数^［107］。不良反应和注意事项：不良反应与个体差异和剂量相关，常见的有恶心、呕吐、腹痛、头痛、胸痛、失眠、兴奋、心动过速、呼吸急促。过量使用可出现心律失常，严重者可引起呼吸、心跳骤停。由于茶碱的有效治疗窗小^{［106， 112］}，必要时需要监测茶碱的血药浓度，当血液中茶碱浓度>5 mg/L即有治疗作用；>15 mg/L时不良反应明显增加。茶碱与多种药物联用时要警惕药物相互作用。

2.吸入糖皮质激素：慢阻肺稳定期长期单一应用ICS治疗并不能阻止 FEV₁ 的降低趋势，对病死率亦无明显改善^［113］；因此不推荐对稳定期慢阻肺患者使用单一ICS治疗^［4］。在使用1种或2种长效支气管舒张剂的基础上可以考虑联合ICS治疗。慢阻肺对ICS复合制剂长期吸入治疗的反应存在异质性，外周血嗜酸粒细胞计数可用于指导ICS的选择，但目前尚缺乏外周血嗜酸粒细胞计数指导中国慢阻肺人群ICS治疗的研究。对于稳定期患者在使用支气管舒张剂基础上是否加用ICS，要根据症状和临床特征、急性加重风险、外周血嗜酸粒细胞数值和合并症及并发症等综合考虑，详见表6。

表6

稳定期慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者吸入性糖皮质激素（ICS）使用建议

不良反应和注意事项：尽管总体而言ICS的不良反应发生率低，但ICS有增加肺炎发病率的风险^{［114, 115, 116］}，发生肺炎的高危因素如下^{［115, 116］}：①吸烟；②年龄≥55岁；③有急性加重史或肺炎史；④体重指数<25 kg/m²；⑤mMRC>2分或存在严重的气流受限。其他常见的不良反应有口腔念珠菌感染，喉部刺激、咳嗽、声嘶及皮肤挫伤^［113］。罕见的不良反应有过敏反应（皮疹、荨麻疹、血管性水肿和支气管痉挛）。非常罕见的有白内障^［117］、高血糖症^［118］、分枝杆菌感染（包括结核分枝杆菌）^{［119, 120, 121］}、库欣综合征、消化不良及关节痛。

3.联合治疗：不同作用机制的支气管舒张剂联合治疗优于单一支气管舒张剂治疗^［122］。SABA联合SAMA对肺功能和症状的改善优于单药治疗^［123］。LABA和LAMA联合治疗也可更好改善肺功能和症状，降低疾病进展风险等。目前已有多种LABA和LAMA联合制剂，如福莫特罗/格隆溴铵、奥达特罗/噻托溴铵、维兰特罗/乌镁溴铵、茚达特罗/格隆溴铵。研究结果显示，与单药治疗比较，联合治疗能显著改善患者肺功能^{［99， 124, 125, 126］}，减少急性加重^{［127, 128, 129, 130］}，也能改善呼吸困难症状及健康状态^{［131, 132, 133］}，提高生活质量^{［125， 132, 133, 134, 135］}。文献报道，茚达特罗/格隆溴铵（LABA+LAMA）能够显著减少慢阻肺患者的肺过度充气，同时改善左心室舒张末期充盈容积和心功能，证实可能存在心功能获益^［136］。不同的支气管舒张剂联用对急性加重的影响不同，可能与不同的研究设计入选人群标准、研究药物的种类、装置、研究观察时间等因素不同有关^{［127， 129］}。

ICS和LABA联合较单用ICS或单用LABA在肺功能、临床症状和健康状态改善以及降低急性加重风险方面获益更佳^{［137, 138, 139］}。目前已有布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗、倍氯米松/福莫特罗、糠酸氟替卡松/维兰特罗等多种联合制剂。一项真实世界的观察性研究表明，对于血嗜酸粒细胞计数≥300个/μl的急性加重高风险患者，使用ICS+LABA治疗相较于LAMA治疗获益更佳^［140］。

在ICS+LABA治疗后仍然有症状的患者中，增加LAMA的三联治疗能显著改善肺功能及健康状态，减轻症状，并能减少急性加重^{［141, 142, 143, 144, 145, 146］}；且与单独使用LAMA^［147］或LABA+LAMA联合治疗^{［148, 149, 150］}比较，使用三联治疗的患者能获得更好的疗效。若患者血嗜酸粒细胞计数≥300个/μl同时症状较为严重（CAT>20分），可考虑使用ICS+LAMA+LABA治疗，其较ICS+LABA有更好的临床疗效。此外，与LAMA单药治疗或LABA+LAMA、ICS+LABA联合治疗比较，三联治疗能显著降低患者病死率^{［148， 151］}。目前国内有布地奈德/富马酸福莫特罗/格隆溴铵和糠酸氟替卡松/维兰特罗/乌镁溴铵2种三联制剂。

4.给药途径和吸入装置选择和吸入前准备（图3，表7）：慢阻肺吸入装置的个体化选择需要综合考虑患者的健康状态、使用装置的能力、最大吸气流速、手口协调操作能力、可及性、价格等各方面因素，其中以患者使用装置的能力、吸气流速和手口协调操作能力为最重要的影响因素。对于有足够的吸气流速（吸气峰流速≥30 L/min），且手口协调好的患者可选择DPI、pMDI（包括传统pMDI和共悬浮pMDI）或SMI中任一种装置；手口协调不佳的患者吸入装置推荐次序依次为DPI、pMDI+储物罐、SMI。对于吸气流速不足（吸气峰流速<30 L/min），手口协调好的患者吸入装置推荐次序依次为SMI、pMDI；手口协调不佳患者吸入装置推荐次序依次为pMDI+储物罐、SMI、雾化器；需机械通气的患者吸入装置推荐次序依次为雾化器、pMDI或SMI^［152］。

图3

吸入装置的个体化选择路径^［152］

表7

国内慢性阻塞性肺疾病稳定期常用吸入治疗药物汇总

应用吸入药物治疗时，考虑到慢阻肺患者存在黏液过度分泌，可能阻塞小气道，影响药物颗粒进入小气道效应部位^［153］。因此在吸入治疗前，可酌情进行气道廓清，有利于药物进入效应部位。这种情况下，建议吸入药物前主动咳嗽，如有痰声，需要清除痰液后再吸入药物、避免吸入药物被痰液带出无法发挥药效。

5.初始治疗方案推荐：稳定期慢阻肺患者初始治疗方案见图4。A组：1种支气管舒张剂（短效或长效）；B组：1种长效支气管舒张剂；若患者CAT>20分，可考虑使用LAMA+LABA联合治疗；C组：LAMA或ICS+LABA；D组：根据患者的情况选择LAMA或LAMA+LABA或ICS+LABA或ICS+LAMA+LABA。若CAT>20分，推荐首选双支气管舒张剂联合治疗。对于血嗜酸粒细胞计数≥300个/μl或合并哮喘的患者首先推荐含ICS的联合治疗。

图4

慢性阻塞性肺疾病稳定期初始治疗推荐

6.慢阻肺稳定期药物治疗的随访及流程：对所有慢阻肺患者，都应建立“评估-回顾-调整”长期随访的管理流程。给予初始治疗后， 应注意观察患者对治疗的反应，重点评估呼吸困难和急性加重发生情况是否改善，然后根据情况调整治疗方案（图5）。在调整药物治疗前，需要评估患者的吸入技术、用药依从性和其他非药物治疗方法（包括肺康复和自我管理教育），识别任何可能影响治疗效果的因素并加以调整，考虑或升级、或降级、或更换吸入装置及药物，然后重复以上“回顾-评估-调整”管理流程。如果起始治疗的效果较好，则维持原治疗方案。如果起始治疗的疗效不佳，则先考虑其疗效不佳是呼吸困难没有改善还是急性加重发生率仍较高，然后针对性调整治疗方案（图5）。

图5

慢性阻塞性肺疾病稳定期药物治疗的随访及流程

在以改善呼吸困难为治疗目标的随访路径中，应注意以下方面：（1）对于使用LAMA或LABA单药治疗仍存在呼吸困难或运动受限的患者，推荐升级至LABA+LAMA^［154］；如果升级后呼吸困难或运动受限未改善，可考虑更换吸入装置或药物。（2）对于使用ICS+LABA治疗仍存在呼吸困难或运动受限的患者，推荐升级至三联疗法（ICS+LABA+LAMA）。（3）在任何情况下，均应考虑其他原因导致的疗效不佳，如非慢阻肺引起的呼吸困难、吸入器使用不当或依从性差，同时应注意慢阻肺治疗具有“天花板效应”。

在以减少急性加重为治疗目标的随访路径中，应注意以下方面：（1）对于使用LABA或LAMA单药治疗后仍发生急性加重的患者，推荐升级至LABA+LAMA或ICS+LABA。合并哮喘的患者和近1年发生过1次急性加重且血EOS ≥300个/μl的患者建议升级到ICS+LABA治疗^{［155, 156］}；对于近1年内发生≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重的患者，血 EOS ≥100 个/μl时可考虑使用ICS+LABA治疗^［157］。（2）对于接受LAMA+LABA治疗后发生急性加重的患者，根据血EOS 水平推荐以下2种方案：若血 EOS<100 个/μl，不推荐使用ICS治疗，可添加罗氟司特；若血EOS≥100个/μl时推荐升级至三联疗法（ICS+LABA+LAMA）。（3）对于接受ICS+LABA治疗后发生急性加重的患者，推荐升级至三联疗法^［157］。（4）对于接受三联疗法治疗后发生急性加重的患者，可考虑①添加罗氟司特（针对FEV₁占预计值%<50%^［158］、慢性支气管炎且近1年来至少出现 1 次急性加重住院的患者）^{［159, 160］}；②加用大环内酯类抗生素（阿奇霉素的证据较充足，尤其是对于既往吸烟的患者^{［161, 162］}，但需注意其不良反应包括耐药、QTc间期延长和耳毒性等）。

无论是以改善呼吸困难还是控制急性加重为治疗目标的随访过程中，对于已经使用ICS+LABA+LAMA患者，如发现有ICS使用不恰当的指征（如无急性加重史的患者使用ICS、对ICS无应答或出现ICS相关不良反应如反复发生肺炎或合并分枝杆菌感染）需要考虑撤除ICS，换用LABA+LAMA。撤离ICS前要再次评估使用ICS的风险和获益，撤除ICS时建议逐渐减量，同时密切随访肺功能、症状以及急性加重频次。

7.磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂：其主要作用是通过抑制细胞内环腺苷酸降解来减轻炎症，目前应用临床的选择性PDE-4抑制剂罗氟司特（roflumilast）在亚洲人群中耐受性良好，口服罗氟司特1次/d可改善应用沙美特罗或噻托溴铵治疗患者的FEV₁，同时对于固定剂量ICS+LABA控制不佳的患者，加用罗氟司特对肺功能也有改善。对于存在慢性支气管炎、重度至极重度慢阻肺、既往有急性加重病史的患者，罗氟司特可使需用激素治疗的中重度急性加重发生率下降约17%^［163］。目前，尚未见关于罗氟司特和ICS的对照或联合治疗研究。不良反应：最常见的有恶心、食欲下降、体重减轻、腹痛、腹泻、睡眠障碍和头痛，通常发生在治疗早期，可能具有可逆性，并随着治疗时间的延长而消失。对照研究结果显示，在罗氟司特治疗期间会出现不明原因的体重下降，因此建议在治疗期间监测体重，低体重患者避免使用。对有抑郁症状的患者也应谨慎使用，罗氟司特与茶碱不应同时应用。

8.其他药物：（1）祛痰药及抗氧化剂：祛痰药及抗氧化剂的应用可促进黏液溶解，有利于气道引流通畅，改善通气功能。黏液活性药物种类较多，但并非所有的黏液活性药物都同时具有祛痰和抗氧化的特性^［164］。临床常用祛痰抗氧化药物主要有N-乙酰半胱氨酸（NAC）、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦和氨溴索等。研究结果显示，长期使用NAC （1 200 mg/d）可以减少慢阻肺急性加重风险^［165］。对于有气道黏液高分泌的慢阻肺患者，无论稳定期评估分组如何，均可在起始治疗中加用祛痰剂。（2）免疫调节剂：采用常见呼吸道感染病原菌裂解成分生产的免疫调节药物，两项RCT研究均显示，该类药物降低了慢阻肺急性加重的严重程度和频率，在有反复呼吸道感染的慢阻肺患者中建议使用^{［166, 167］}。（3）中医治疗：对慢阻肺患者也应根据辨证施治的中医治疗原则，某些中药具有祛痰、支气管舒张和免疫调节等作用，可有效缓解临床症状，改善肺功能和免疫功能，提高生活质量。目前关于慢阻肺中药治疗的研究并不少见，但仍需开展大规模随机对照研究，为其临床应用提供更好的证据^［168］。（4）α-1抗胰蛋白酶强化治疗：有研究表明，α-1抗胰蛋白酶强化治疗可减缓慢阻肺患者肺功能的进展，但仍缺乏足够的获益证据^［5］。考虑到治疗花费等问题，目前未能形成推荐意见，临床上需要个体化选择应用。

（四）非药物干预

非药物干预是稳定期慢阻肺治疗的重要组成部分，与药物治疗起到协同作用，包括：患者管理、呼吸康复治疗、家庭氧疗、家庭无创通气、疫苗、气道内介入、外科治疗等。

1.呼吸康复治疗：呼吸康复的定义是，“在全面评估基础上，为患者提供个体化的综合干预措施，包括但不限于运动锻炼、教育和行为改变，目的是改善慢性呼吸疾病患者的生理及心理状况，并促进健康行为的长期保持。”呼吸康复可减轻患者呼吸困难症状、提高运动耐力、改善生活质量、减轻焦虑和抑郁症状、减少急性加重后4周内的再住院风险。对于有呼吸困难症状的患者，呼吸康复应作为常规推荐^［5］。相对禁忌证包括：不稳定心绞痛、严重的心律失常、心功能不全、未经控制的高血压等，或存在影响运动的神经肌肉疾病、关节病变、周围血管疾病等，或严重的认知功能或精神障碍等^［5］。

规律的运动训练是呼吸康复的核心内容^［5］。每个慢阻肺患者的运动训练计划应根据全面评估结果、康复目标、康复场所以及可提供的仪器设备来决定。运动训练处方包括运动方式、频率、持续时间、运动强度和注意事项^［169］。运动方式分为有氧训练、阻抗训练、平衡柔韧性训练、呼吸肌训练等。有氧训练又称耐力训练，指机体动用全身大肌群按照一定的负荷、维持长时间运动能力，常见的有氧运动包括快走、慢跑、游泳、打球等；阻抗训练又称力量训练，是指通过克服一定量的负荷来训练局部肌肉群的一种运动方式，阻抗训练方式通常包括器械训练和徒手训练，器械训练主要包括哑铃、弹力带、各种阻抗训练器械，徒手训练采用抗自身重力方式如深蹲、俯卧撑等；平衡柔韧训练可以提高患者柔韧性，对于预防运动损伤、扩大关节活动范围有重要作用，常见的柔韧训练包括太极拳、八段锦、瑜伽等；呼吸肌功能下降是导致慢阻肺患者肺通气功能不足、气促的常见原因之一，呼吸训练主要包括缩唇呼吸、腹式呼吸及呼吸肌耐力训练。

呼吸康复可以在医院、社区和居家等场所开展，如果康复的频次和强度一致，可以得到等效的结果。然而，考虑到实际情况，仍然推荐传统的医务人员监管的康复方案为首选。稳定期患者康复疗程至少6~8周，医务人员监督下至少每周2次。急性加重住院期间何时开始康复尚有争议，有研究发现出院后2周内开始康复可以减少患者再住院和死亡^［5］。

慢阻肺患者常存在营养不良及心理障碍。通过营养干预可改善患者营养状况、总体重、运动能力和一般健康状况^［170］；心理干预可显著改善慢阻肺患者焦虑抑郁症状，增加患者治疗依从性^［171］；健康教育可提高患者自我管理能力，并可改善预后。

部分慢阻肺患者在行走、穿鞋、穿衣、洗漱等日常活动中会感觉气短、呼吸费力，无法完成日常生活，通过居家康复节能指导如：借助鞋拔子穿鞋、助行器行走，步行时控制吸呼比等可减少氧耗，减轻呼吸困难，可以减少患者日常生活对他人的依赖，提高生活质量。

2.氧疗：慢性呼吸衰竭的患者进行长期氧疗（long-term oxygen therapy，LTOT）可以提高静息状态下严重低氧血症患者的生存率，对血流动力学、血液学特征、运动能力、肺生理和精神状态都会产生有益的影响。LTOT一般经鼻导管吸入，流量1.0~2.0 L/min，>15 h/d。接受LTOT的稳定期患者应有如下之一特征：（1）PaO₂≤7.3 kPa（55 mmHg），或SaO₂≤88%，伴或不伴有3周发生2次高碳酸血症的情况^［5］。（2）PaO₂为7.3~8.0 kPa（55~60 mmHg），患者出现肺动脉高压，外周水肿（有充血性心力衰竭迹象），或红细胞增多症（红细胞压积>55%）。开始LTOT后，在60~90 d期间内，应对患者的疗效进行重新评估，以判断氧疗是否有效以及是否需要继续治疗。长期氧疗的目的是使患者在海平面水平，静息状态下，达到PaO₂≥60 mmHg和（或）使SaO₂达到90%，以维持重要器官的功能，保证周围组织的氧气供应。同时也有新的研究证实，患者从运动训练中获益并不需要补充氧气来纠正SaO₂降低。因此，对于慢阻肺患者，他们在休息时SaO₂正常，但在运动过程中出现SaO₂下降，可以在没有补充氧气的地方提供运动训练计划，便于在社区开展肺康复计划^［172］。

3.家庭无创通气：家庭无创正压通气（hNPPV）治疗稳定期慢阻肺患者经历过一段时间的争论^{［173, 174, 175, 176］}，近期大样本临床对照研究证实，对于存在严重二氧化碳潴留（PaCO₂ ≥ 52 mmHg，pH值>7.30）的重度或极重度慢阻肺患者，hNPPV可以改善症状、降低住院需求和病死率^{［177, 178, 179, 180］}；尤其适合于合并阻塞性睡眠障碍的患者^［181］。合理设置hNPPV的参数对疗效有显著的影响。采用降低二氧化碳水平（如PaCO₂降低基础水平的20%，或者PaCO₂降低至48 mmHg）的参数设置标准，或采用“高强度（high-intensity）”通气策略（吸气压滴定到20~30 cmH₂O，1 cmH₂O=0.098 kPa）^{［182, 183, 184, 185］}，可以提高疗效。

4.疫苗接种：疫苗接种是预防相应病原体感染的有效治疗手段。流行性感冒（流感）疫苗接种可降低慢阻肺患者的严重程度和病死率。23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）接种可降低65岁以下的慢阻肺患者（FEV₁占预计值%<40%或存在合并症）社区获得性肺炎的发病率^［186］。在慢阻肺中，尤其是年龄>65岁的患者，推荐每年接种流感疫苗和每5年接种肺炎球菌疫苗。（1）流感疫苗：研究已证实流感疫苗接种可降低慢阻肺患者全因病死率^［187］，减少慢阻肺急性加重^［188］。推荐慢性呼吸系统疾病患者优先接种^{［189, 190］}，尤其是老年和重度慢阻肺患者。（2）肺炎球菌疫苗：多项RCT研究显示，慢阻肺患者接种肺炎球菌疫苗可以减少社区获得性肺炎的发病率，并且可以降低慢阻肺急性加重^［191］。肺炎球菌疫苗包括PPSV23和13价肺炎球菌多糖疫苗（PCV13），美国ACIP推荐所有年龄>65岁或合并有明显慢性心肺疾病的慢阻肺患者接种PPSV23^［192］。我国相关指南也推荐60岁及以上或存在有包括慢阻肺在内的肺炎链球菌感染高危因素的人群接种PPSV23^{［193, 194］}。（3）百白破疫苗：对于从未接种百白破疫苗（Tdap疫苗）的慢阻肺患者，建议补接种，以预防百日咳、白喉和破伤风的发生^{［10， 195, 196］}。

5.内科介入治疗：慢阻肺的内科介入治疗是基于外科肺减容术的原理和患者获益分析，为减少外科肺减容术相关并发症及病死率，而开展经支气管镜肺减容术（bronchoscopic lung volume reduction， BLVR）^{［197, 198, 199］}。尽管各种BLVR技术在形式上存在差别，但其目标均为减少肺容积，改善肺、胸壁和呼吸肌力学特征^［200］。目前在国际上应用最广且我国批准临床应用的是支气管内活瓣（endobronchial valve， EBV）植入肺减容术。EBV为一种单向活瓣，允许靶肺叶残存气体单向排出体外，从而造成肺不张，实现肺减容。多项随机对照研究显示：与标准内科治疗相比，EBV植入肺减容术能改善肺功能、呼吸困难、运动能力和生活质量^{［197， 201］}。该治疗成功的先决条件是靶肺叶无叶间旁路通气。异质性肺气肿患者较均质性肺气肿患者能获得更大的受益。该技术常见并发症包括气胸、瓣膜移位、慢阻肺急性加重等，针对气胸并发症应积极规范处理^［202］。其他BLVR技术有待更多循证医学证据的积累。探索不同BLVR技术的最佳适应人群，评价长期有效性及对预后影响因素，是未来关注的重点问题。

6.外科干预：（1）肺移植。在过去的20年里，慢阻肺是位于肺移植首位的原发病，占全球肺移植总数的31%^{［203, 204］}。慢阻肺患者经过积极充分的内科治疗（包括戒烟、充分的支气管舒张剂及激素吸入、康复锻炼、长期氧疗等）无法阻止疾病进展，不适合肺减容术或肺减容术后疾病进展时，可考虑行肺移植手术。慢阻肺肺移植3个月围手术期病死率8%~9%，平均生存时间7.1年^［203］。尽管不同的研究建议的肺移植标准有一定的差异^［205］，目前常用的病例入选标准如下：①BODE （body mass index， airway obstruction， dyspnoea， exercise capacity）指数≥7；②FEV₁占预计值<（15%~20%）；③每年病情加重3次或3次以上；④1次严重的急性呼吸衰竭伴高碳酸血症；⑤中至重度的肺动脉高压。（2）外科肺减容术（lung volume reduction surgery， LVRS），是指通过手术切除部分气肿的肺组织来治疗慢阻肺的手段。LVRS手术的适应征包括：年龄<75岁，戒烟超过6个月，经过最佳的内科药物治疗和康复治疗后仍有严重的呼吸困难，肺功能检查提示有明显的阻塞性通气功能障碍（FEV₁占预计值<45%），肺弥散功能D_LCO>20%，肺容量检查有气体潴留的证据（包括RV占预计值%>150%，TLC占预计值>120%^［206］，RV/TLC>60%^［207］），胸部CT提示存在过度通气的区域和相对正常的肺组织，经过康复锻炼后6 min步行距离>140 m^{［208, 209］}。远期效果来看，合理选择的患者，经过LVRS可以改善患者氧合及呼吸困难症状，提高生活质量。以上叶病变为主和术前活动耐量差的患者获益更加明显^［210］。LVRS的禁忌证包括：FEV₁占预计值<20%；D_LCO占预计值<20%；均质性肺气肿等^{［207, 208］}。

7.双向转诊及分级管理：分级诊疗是我国医疗管理的发展方向。不同级别医疗机构在慢阻肺的分级诊疗中承担不同任务。基层医疗卫生机构主要进行慢阻肺预防、高危及疑似患者的识别和筛查、患者教育、康复治疗和长期随访等。二级及以上医院主要进行慢阻肺确诊、患者综合评估、戒烟干预、稳定期规范管理和治疗方案制定、急性加重期诊治、疑难危重症诊治等。终末期患者可以在社区医院、医养结合的家庭病床治疗。基层医疗机构在初次筛查疑诊患者、需要调整药物治疗方案、需要评估诊治合并症和并发症、出现急性加重或其他需要上级医院处理的情况时，应转诊至二级及以上医院。二级及以上医院在明确诊断、病情稳定、确定治疗和管理方案后，应将患者转诊至基层医疗机构进行长期管理。合理利用医疗资源，在临床实践中充分发挥不同级别医院的优势，开展双向转诊，最大程度地为慢阻肺患者提供适当的诊治照护。

8.姑息治疗及终末期管理：疾病终末期状态是指预计生存期少于6个月的患者。姑息治疗和终末期管理是慢阻肺终末期治疗的基本要素，涵盖了症状控制、疾病终末期临终前关怀和临床关怀。然而，目前仍缺乏有效工具以精准判断慢阻肺终末期及姑息治疗的最佳时机。慢阻肺急性加重显著增加慢阻肺终末期患者死亡风险。需与慢阻肺终末期患者和家属充分沟通可能发生的各种危急情况、治疗措施及经济负担，讨论复苏、预先指示和死亡地点等事宜^［211］，使患者和家属有足够时间选择符合其价值观的治疗方案。姑息治疗需对慢阻肺患者身体、心理和精神状况等综合评估，选择康复训练^［212］、营养支持^［171］、氧疗^［213］、无创通气^［214］或其他药物^［215］等治疗，从而改善患者呼吸困难、疲劳、抑郁或焦虑等症状，减轻患者和家属痛苦。

（一）慢阻肺急性加重的诱因、诊断与评估

慢阻肺急性加重是指患者呼吸道症状急性恶化，导致需要额外治疗。多数的文献报道慢阻肺患者每年发生0.5~3.5次的急性加重^{［211， 216, 217］}，但实际的年急性加重次数受到多种因素的影响，存在较大的个体差异。慢阻肺急性加重是慢阻肺病程的重要组成部分，预防、早期发现和及时治疗急性加重对于减轻疾病负担至关重要。

1.慢阻肺急性加重的病因和诱发因素：慢阻肺急性加重可由多种因素引起，常见的是上呼吸道和气管、支气管感染。吸烟、空气污染、吸入变应原、气温变化等理化因素以及稳定期治疗不规范或中断均可导致急性加重。误吸是部分患者反复急性加重的原因，应注意甄别。气道黏液高分泌和痰液清除障碍增加急性加重风险。急性加重可以是多种因素共同作用的结果，部分患者原因不明。

2.慢阻肺急性加重的诊断与评估：诊断主要依靠患者急性起病的临床过程，即呼吸系统症状突然恶化超出日常变异。主要症状为呼吸困难加重，常伴有喘息、胸闷、咳嗽加剧、痰量增加、痰液颜色和（或）黏度改变以及发热等，也可出现心悸、全身不适、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和意识不清等症状^{［10， 211］}。慢阻肺急性加重可导致并发症和合并症加重，包括急性肺源性心脏病和肺性脑病等，应全面评估。肺炎、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心律失常、气胸、胸腔积液和肺血栓栓塞症等疾病的症状和慢阻肺急性加重类似，需加以鉴别（表8）。

表8

临床怀疑为慢性阻塞性肺疾病急性加重时的鉴别诊断

慢阻肺急性加重的严重程度受到基础疾病严重程度、合并症等众多因素影响，目前尚缺乏理想的分级标准。通常分为：（1）轻度：单独使用短效支气管舒张剂治疗；（2）中度：使用短效支气管舒张剂和抗菌药物，加用或不加用口服糖皮质激素；（3）重度：需要住院或急诊、重症监护病房（ICU）治疗。重度急性加重可能并发急性呼吸衰竭。

慢阻肺急性加重住院患者的严重度评估应基于患者体征和血气分析分为3级^{［10， 211］}。Ⅰ级无呼吸衰竭：（1）呼吸频率20~30次/min；（2）未应用辅助呼吸肌群；（3）无精神意识状态改变；（4）无PaCO₂升高。其处理方法可参考门诊治疗原则。Ⅱ级急性呼吸衰竭但不危及生命：（1）呼吸频率>30次/min；（2）应用辅助呼吸肌群；（3）无精神意识状态改变；（4）通过24%~35%实际吸入氧浓度可改善低氧血症；（5）高碳酸血症，PaCO₂较基础值升高或升高至50~60 mmHg。其处理方法参照普通住院治疗原则（表9）。Ⅲ级急性呼吸衰竭并危及生命：（1）呼吸频率>30次/min；（2）应用辅助呼吸肌群；（3）精神意识状态的急剧改变；（4）低氧血症不能通过>40%浓度的吸氧改善；（5）高碳酸血症即PaCO₂较基础值升高或>60 mmHg或出现酸中毒（pH值≤7.25）。其处理方法参照ICU处理原则（表9）。

表9

慢性阻塞性肺疾病急性加重的治疗场所及处置原则^{［10, 211］}

（二）慢阻肺急性加重的治疗

慢阻肺急性加重的治疗目标是最小化本次急性加重的影响，预防再次急性加重的发生^［10］。

1.治疗的场所选择和分级治疗原则：根据慢阻肺急性加重和合并症的严重程度，可选择在门诊或住院治疗（表8）。多数急性加重患者可在门诊接受支气管舒张剂、糖皮质激素及抗菌药物等治疗；病情较重者，应住院治疗；若病情危及生命需尽快收住ICU^{［5， 211］}，相应处置原则见表9^［218］。急诊处理时，应首先治疗低氧血症，并尽快评估本次加重是否危及生命而决定后续治疗场所（表9）。

2.药物治疗。

支气管舒张剂：是慢阻肺急性加重的一线基础治疗，用于改善临床症状和肺功能；推荐优先选择单用SABA或联合SAMA吸入治疗。住院患者首选雾化吸入给药，而门诊家庭治疗可采用经储物罐吸入定量气雾剂的方法或家庭雾化治疗。需要使用机械通气^{［219, 220］}的患者可以通过专用的接头连接定量气雾剂吸入药物，或者根据呼吸机的说明书使用雾化治疗。对于存在明显高碳酸血症的患者，需要注意压缩纯氧气体驱动的雾化吸入治疗时对CO₂潴留的影响，必要时可以在常规控制性氧疗前提下采用压缩空气驱动雾化治疗^{［221, 222］}。近年来，快速起效的长效支气管舒张剂逐渐应用于临床，但其用于治疗慢阻肺急性加重尚缺乏证据，目前建议在病情趋向稳定时恢复长效支气管舒张剂维持治疗。

茶碱类药物不推荐作为一线的支气管舒张剂，但在β₂受体激动剂、抗胆碱能药物治疗12~24 h后，病情改善不佳时可考虑联合应用^{［211， 223, 224, 225］}，但需要监测和避免不良反应。

抗感染治疗：（1）抗菌治疗指征：下呼吸道细菌感染是慢阻肺急性加重最常见的原因，占1/3~1/2^［226］。因此，对于所有慢阻肺急性加重患者，均应评估感染相关的指标和是否有抗菌治疗的指征^{［227, 228］}。对于具备抗菌药物应用指征的患者，抗菌治疗可以缩短恢复时间、降低早期复发风险、减少治疗失败风险和缩短住院时间^［5］。慢阻肺急性加重抗菌治疗的临床指征为：①同时具备呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰这3个主要症状（AnthonisenⅠ型）；②具备脓性痰和另1个主要症状（AnthonisenⅡ型）；③需要有创或无创机械通气治疗^{［5， 211， 229］}。脓性痰是判断下呼吸道细菌负荷升高最敏感的指标^［230］，相应地，咳白痰或清痰的患者为细菌性急性加重的可能性较小。此外，是否需要住院治疗、既往急性加重和住院史以及发生并发症的风险也是评估抗菌治疗必要性的重要依据^［227］。无论门诊还是住院患者，C反应蛋白均有助于安全地降低抗菌药物的使用率^{［231, 232］}，可作为是否启动抗菌治疗的参考。降钙素原对于疑似细菌感染或并发脓毒症的患者具有辅助诊断价值，用于辅助判断是否启动慢阻肺急性加重的抗菌治疗尚需更多研究^［233］。（2）病原学检测：适于门诊治疗的轻症患者不建议常规进行痰培养。对于反复急性加重、初始抗菌治疗疗效欠佳、伴有脓性痰的重度急性加重以及有铜绿假单胞菌（PA）感染危险因素的患者，应进行痰涂片镜检和培养。PA感染的危险因素包括：①既往痰培养PA阳性；②90 d内住院并有抗菌药物静脉应用史；③极重度慢阻肺（FEV₁占预计值%<30%）；④近2周全身性应用糖皮质激素（泼尼松>10 mg/d） ^［234］。应尽可能在启动抗菌药物治疗或改变治疗方案之前，送检合格标本。在流行性感冒（简称“流感”）流行季节，对于伴有发热或住院的慢阻肺急性加重患者，应尽早进行流感病毒核酸检测^［235］。（3）抗菌治疗的药物选择：慢阻肺急性加重的常见致病菌包括流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、PA和肠杆菌科细菌；相对少见的病原体包括肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌、金黄色葡萄球菌等^{［226， 236, 237, 238, 239］}。然而，不同的病程、肺功能损害严重程度、特定病原体感染的危险因素、既往抗菌药物应用史、稳定期痰细菌定植种类等因素均可影响病原谱。初始经验性抗菌治疗应对患者进行分组和覆盖常见的致病原，存在PA危险因素和预后不良危险因素的患者推荐使用更广谱的抗菌药物方案（表10）^［240］。慢阻肺急性加重合并肺炎的抗菌治疗参考中国成人肺炎指南^{［241, 242］}；住院继发感染的治疗参考“中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）”^［242］。需要根据病情严重程度选择抗菌药物的给药途径。病情较轻和可以接受口服药物治疗的患者，推荐口服抗菌药物作为一线治疗。静脉使用抗菌药物病情好转后，应考虑转换为口服治疗。（4）抗菌药物治疗后评估及抗菌疗程：抗菌药物治疗2~3 d后需要评估疗效。若呼吸困难改善和脓性痰减少则提示治疗反应好，推荐抗菌疗程为5~7 d^［5］；若初始治疗反应不佳，在调整抗感染药物治疗前，应评估：①抗菌方案是否覆盖了潜在致病原。②是否存在痰液清除障碍等影响感染控制的因素。③反复检查感染的病原学，注意耐药菌或特殊病原体感染，尤其是已经较长时间使用广谱抗菌药物和（或）近期反复全身应用糖皮质激素治疗的患者，应注意真菌感染可能^{［211， 234］}。④评估是否存在未控制的合并症和（或）并发症。（5）抗病毒治疗：需住院治疗的患者如果有流感的流行病学、临床和实验室依据，推荐使用抗流感病毒药物奥司他韦、帕拉米韦或扎那米韦等^［32］。对于鼻病毒等其他呼吸道病毒感染，目前缺乏应用抗病毒药物治疗的依据。

表10

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重的初始经验性抗菌治疗

3.糖皮质激素治疗：在中重度慢阻肺急性加重患者中，全身使用糖皮质激素可改善FEV₁、氧合状态和缩短康复及住院时间，推荐剂量为甲泼尼龙40 mg/d，治疗5 d^［5］，静脉应用与口服疗效相当。长时间使用糖皮质激素可导致患者罹患肺炎及死亡的风险增加。血和痰的白细胞分类对于慢阻肺急性加重的分型有一定意义，糖皮质激素对于血嗜酸粒细胞较低（≤2%或0.3×10⁹/L）的急性加重患者治疗效果可能欠佳^［5］。

与全身糖皮质激素相比，雾化ICS不良反应较小，可以替代或部分替代全身糖皮质激素。文献报道雾化吸入布地奈德（4~8 mg/d）与静脉应用甲泼尼龙（40 mg/d）在治疗慢阻肺急性加重中的疗效相当^{［243, 244, 245］}，可作为慢阻肺急性加重住院患者的起始治疗^{［246, 247］}。因此，推荐在非危重患者中应用雾化ICS，建议在应用短效支气管舒张剂雾化治疗的基础上联合雾化ICS治疗。

4.其他治疗、并发症和合并症的防治处理：慢阻肺急性加重病情反复与痰液分泌增多有关^［248］，可通过全身或雾化吸入药物、吸痰、物理排痰等方式辅助气道痰液清除。并发呼吸衰竭时，一般不推荐使用呼吸兴奋剂，只有在无条件或不适合使用机械通气时选用^［5］。防治合并症：慢阻肺急性加重与急性心血管事件和肺栓塞等风险增高相关，识别并治疗各种并发症可改善预后^{［249, 250, 251］}。（1）心力衰竭和心律失常：并发右心功能衰竭时，针对慢阻肺本身的治疗、改善低氧血症与高碳酸血症、控制下呼吸道感染是重要的治疗措施。必要时可以适当应用利尿剂减轻右心负荷和下肢水肿。对于单用利尿剂不能满意地控制心力衰竭时或患者合并左心室功能不全时，可考虑使用小剂量强心剂。出现心律失常时，应及时识别和治疗引起心律失常的诱因以及治疗原发病。当诱因不能去除或在纠正上述诱因之后仍有心律失常时，可考虑应用抗心律失常药物。（2）肺栓塞：慢阻肺急性加重是肺栓塞发生的独立危险因素^{［251, 252, 253］}，高危患者应采取预防性抗凝措施^［253］。并发肺栓塞时按照肺血栓栓塞症诊断与治疗指南采取抗凝或溶栓等措施。（3）肺动脉高压：轻中度肺动脉高压的治疗主要是慢阻肺急性加重本身的治疗和改善低氧血症与高碳酸血症，目前不推荐血管扩张剂或靶向药物治疗^［254］。

（三）呼吸支持

1.控制性氧疗：氧疗是慢阻肺急性加重伴呼吸衰竭患者的基础治疗，氧流量调节应以改善患者的低氧血症、保证SpO₂ 88%~92%为目标^［255］。SpO₂达到目标范围后，应及时进行动脉血气分析，以确定氧合满意且未引起CO₂潴留和（或）呼吸性酸中毒进一步加重。若氧疗后患者SpO₂未能上升至目标范围，应当积极寻找原因并进行相应处理。文丘里面罩较鼻导管更能精确且恒定地调节吸入氧浓度，且基本无CO₂的重复吸入^［256］。

2.经鼻高流量湿化氧疗（HFNC）：HFNC是一种通过高流量鼻塞持续为患者提供可以调控并以相对恒定吸氧浓度（21%~100%）、温度（31~37 ℃）和湿度的高流量（8~80 L）吸入气体的治疗方式^［257］。与传统氧疗相比，HFNC供氧浓度更精确，加温湿化效果更好^［5］；初步的研究结果显示，高的气流对上气道由“冲洗效应”而减少解剖死腔，同时可以产生一定水平的呼气末正压（平均为3 cmH₂O），对慢阻肺急性加重患者的呼吸困难有一定的改善作用，舒适性及耐受性优于常规的无创通气^［258］。由于研究的样本量较低，目前未能对HFNC在慢阻肺急性加重治疗中的地位给出有循证医学证据的建议。在临床实践中主要应用于合并轻度呼吸衰竭的患者。禁忌证包括心跳呼吸骤停，需紧急气管插管有创机械通气；自主呼吸微弱、昏迷；严重的氧合功能异常（PaO₂/FiO₂<100 mmHg）；中重度呼吸性酸中毒高碳酸血症（pH值<7.30）^［257］。

3.无创机械通气（NPPV）：NPPV是目前慢阻肺急性加重合并Ⅱ型呼吸衰竭患者首选的呼吸支持方式^{［5， 259］}，可改善患者呼吸性酸中毒，降低PaCO₂、呼吸频率、呼吸困难程度，缩短住院时间，减少病死率和气管插管率等；同时也能避免气管插管相关的附加损害，包括气道损伤、减低呼吸机相关性肺炎的发生及镇静剂的使用等^［258］。合理的操作是保证NPPV疗效、提高患者耐受性及依从性的重要因素，包括接口的合理选择，呼吸机与患者连接的舒适性、密封性和稳定性、操作流程和参数设置与调节等^［211］。NPPV的压力应从低水平逐渐升高，其具体压力设置应该参考患者难受程度、治疗后CO₂分压下降情况、患者的呼吸努力和人机同步等。NPPV具体应用指征见表11。

表11

无创通气在慢性阻塞性肺疾病急性加重期的应用指征

4.有创通气：随着NPPV疗效的肯定，慢阻肺急性加重患者对有创通气的需求越来越少^［260］。在积极的药物和无创通气治疗后，若患者的呼吸衰竭仍进行性恶化，出现危及生命的酸碱失衡和（或）意识改变时，宜启动有创机械通气治疗，具体应用指征见表12^{［5， 211， 259， 261］}。在决定终末期慢阻肺患者是否使用机械通气时，还需充分考虑到病情好转的可能性、患者本人及家属的意愿，以及是否具备重症监护设施。常用的通气模式包括辅助控制模式（A/C）、同步间歇指令通气（SIMV）、压力支持通气（PSV）和SIMV与PSV联合模式。由于慢阻肺患者广泛存在内源性PEEP，导致吸气功耗增加和人机不协调，因此，可常规加用适度的外源性PEEP，压力一般不超过内源性PEEP的80%^［258］。慢阻肺患者的撤机过程可能会遇到困难，有创与无创序贯性机械通气策略有助于早日撤机^{［258， 262］}。

表12

有创机械通气在慢性阻塞性肺疾病急性加重期的应用指征

（四）出院、访视及预防

1.出院标准^［10］：慢阻肺急性加重患者治疗后出院的标准受基础疾病严重程度、诱发因素、合并症和医疗资源等众多因素影响，缺乏统一标准^［5］，可参考的指标包括：（1）导致急性加重的诱发因素达到有效控制；（2）急性加重相关的病情明显改善，临床稳定12~24 h；（3）临床评估适合家庭医疗，吸入短效β₂受体激动剂应少于1次/4 h；（4）治疗方案转变为长期维持治疗方案。

2.出院前的处理：慢阻肺急性加重患者出院时，需要全面评估临床表现和实验室指标；安排出院后的治疗，如是否需要长期氧疗、急性加重时所用的抗菌药物和糖皮质激素的撤停；制定稳定期药物治疗方案，并进行吸入技术等宣教；评价合并症并优化治疗；制定随访计划等^{［263, 264, 265］}。

3.出院后访视原则：患者出院后1~4周随访时，应评价患者对家庭日常生活环境的适应能力，评估患者对治疗方案的理解程度，再次评价药物吸入技术及是否需要长期家庭氧疗，考查患者体力活动和日常活动的能力，了解患者的症状（如mMRC或CAT问卷）以及合并症的情况。12~16周应进行再次随访，除上述情况外，应进行肺功能（如FEV₁）测定，有条件的医疗单位可通过BODE（body mass index，obstruction dyspnea，exercise）指数评估预后；此时再次评估血氧饱和度和血气分析有助于更准确地判断是否需要长期氧疗。对反复发生的急性加重需要经胸部CT判断是否存在支气管扩张或肺气肿，再次评价患者是否存在合并症，并给予相应治疗^［5］。

4.慢阻肺急性加重的预防：减少急性加重频率的干预措施见表13，包括戒烟、流感疫苗接种和肺炎球菌疫苗接种、长效支气管舒张剂吸入^{［129， 266］} 或长效支气管舒张剂和糖皮质激素联合吸入^［146］、抗氧化剂和黏液溶解剂（N-乙酰半胱氨酸、厄多司坦、羧甲司坦）^{［267, 268］}。在吸入药物治疗的基础上，有研究表明PDE-4抑制剂（罗氟司特）^［269］、大环内酯类抗生素^［270］及对维生素D重度缺乏患者给予补充维生素D^［271］能有效预防慢阻肺急性加重，但仍需更多循证医学证据验证。

表13

减少慢性阻塞性肺疾病急性加重发生频率和住院次数的预防措施

（一）心血管疾病

心血管疾病是慢阻肺常见和重要的合并症^{［282， 277， 284］}，主要包括缺血性心脏病、心力衰竭、心律失常、高血压和外周血管疾病。

1.缺血性心脏病：慢阻肺患者常合并缺血性心脏病，但临床上漏诊很常见。心血管危险因素可通过综合风险量表来评估^［285］。慢阻肺急性加重期间及急性加重后至少90 d内， 合并缺血性心脏病的高风险患者发生心血管事件（死亡、心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛、短暂性脑缺血发作）的风险增加^［250］。慢阻肺急性加重住院治疗与急性心肌梗死、缺血性卒中和颅内出血90 d病死率相关^［286］。单纯肌钙蛋白异常的患者短期（约30 d）和长期死亡风险增加^{［287, 288］}。慢阻肺患者缺血性心脏病的治疗，应按照缺血性心脏病指南进行，无论是治疗心绞痛或是心肌梗死，应用高选择性β₁受体阻滞剂治疗是安全的，如有应用指证，则获益多于潜在风险^［289］，同时亦应遵循慢阻肺的治疗常规。合并不稳定心绞痛时应避免使用高剂量的β₂受体激动剂。

2.心力衰竭：慢阻肺患者收缩性或舒张性心力衰竭的患病率为20%~70%，年发病率为3%~4%^［290］。心力衰竭加重需与慢阻肺急性加重进行鉴别，合并慢阻肺常是导致急性心力衰竭患者住院的原因。对于接受长效支气管舒张剂治疗的慢阻肺患者，如呼吸困难无明显好转，应注意心力衰竭。慢阻肺患者心力衰竭的治疗应按照心力衰竭指南进行，选择性β₁受体阻断剂用于有明确的心血管适应症的慢阻肺患者，不推荐仅用于慢阻肺急性加重的预防^［291］，同时亦应遵循慢阻肺的治疗常规。有证据表明LABA+LAMA双支扩剂可改善心脏结构和功能^［292］。在常规治疗基础上加用无创通气，可改善因慢阻肺急性加重所致高碳酸血症患者和心力衰竭所致急性肺水肿患者的预后^［293］。

3.心房颤动：心房颤动与慢阻肺急性加重相互影响^［294］。尽管支气管舒张剂为潜在的致心律失常药物^{［295, 296］}，但现有证据显示LABA和LAMA等^{［297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304］}总体安全性良好。在使用SABA和茶碱时仍需谨慎，因可能诱发心房颤动，不利于控制心室率^{［94， 305, 306, 307］}。慢阻肺患者心房颤动的治疗应按照常规指南进行，如应用β受体阻滞剂，应优先应用高选择性β₁受体阻滞剂，同时亦应遵循慢阻肺的治疗常规。但起始应用大剂量的β₂受体激动剂治疗时应监测心室率等心脏指标。

4.高血压：是慢阻肺患者最常见的合并症，对疾病进展有较大影响^{［277， 308］}。慢阻肺患者高血压的治疗，应按照高血压指南进行，可选用高选择性β₁受体阻滞剂，不会改变LABA疗效或增加心血管疾病风险^［309］，同时亦应遵循慢阻肺指南的治疗常规。

5.外周血管疾病（PAD）：是指因动脉粥样硬化导致的下肢动脉闭塞；常伴发冠状动脉粥样硬化心脏病，并且可能对慢阻肺患者日常活动和生活质量有显著影响^［310］。在包含各种严重程度慢阻肺患者的大规模队列研究中，8.8%被诊断患有PAD，患病率高于无慢阻肺的对照组（1.8%）^［310］。合并PAD的慢阻肺患者日常活动和健康状况更差。对于有血管疾病风险的慢阻肺患者，临床医生应考虑PAD诊断，从而全面了解其功能受损情况。

（二）骨质疏松

骨质疏松是慢阻肺的主要合并症之一^{［282， 277］}，与健康状况和预后差相关，但临床上常存在诊断不足^［311］。骨质疏松症与肺气肿、低体重指数相关^{［312, 313, 314］}。

全身应用激素治疗显著增加骨质疏松的风险，应尽量避免在慢阻肺急性加重时反复使用全身激素治疗。但即使存在骨质疏松，仍应遵循慢阻肺的治疗常规。同样，骨质疏松的治疗应按照常规指南进行。

（三）焦虑和抑郁

焦虑和抑郁是慢阻肺重要合并症，常发生于年轻女性、吸烟、FEV₁较低、咳嗽、圣乔治呼吸问卷评分较高及合并心血管疾病的患者^{［315, 316］}。抑郁与较差的健康状况、急性加重风险增加和急诊入院相关^［317］。应分别按照焦虑和抑郁及慢阻肺指南进行常规治疗，肺康复可以改善患者焦虑和抑郁，而抑郁情绪是肺康复计划中断的一个危险因素^{［318, 319, 320］}。

（四）肺癌

肺气肿和肺癌的相关性高于气流受限和肺癌的相关性^{［321, 322, 323］}，同时具有肺气肿和气流受限者肺癌风险最大， 而高龄和大量吸烟史进一步增大风险^［324］。肺癌发生的常见危险因素包括^［10］：（1）年龄>55岁；（2）吸烟史>30年包；（3）胸部CT检查发现肺气肿；（4）存在气流限制FEV₁/FVC<0.7；（5）体重指数<25 kg/m²；（6）有肺癌家族史。低剂量胸部CT（LDCT）筛查可及时发现早期肺癌，可作为改善肺癌长期生存率的潜在措施^［325］。肺癌是轻度慢阻肺患者死亡的最常见原因，合并慢阻肺使肺癌患者预后更差，增加术后并发症，例如支气管胸膜瘘、肺炎、长时间漏气、长时间机械通气等。对于慢阻肺患者，预防肺癌最好的措施是戒烟。慢阻肺患者合并肺癌的治疗应按照肺癌指南进行，但由于慢阻肺患者的肺功能明显降低，肺癌的外科手术常受到一定限制。肺癌患者合并慢阻肺的治疗与慢阻肺常规治疗相同。

（五）代谢综合征和糖尿病

慢阻肺患者常合并代谢综合征和糖尿病，而后者可能影响慢阻肺预后。糖尿病和慢阻肺的治疗，应按照各自相应的指南常规进行。

（六）胃食管反流病（GRED）

GERD是慢阻肺急性加重的独立危险因素，其机制仍未阐明^{［216， 326］}。质子泵抑制剂常用于GERD的治疗。一项小规模单盲研究显示质子泵抑制剂可以降低急性加重的风险^［327］，但它们预防急性加重的价值仍存在争议。慢阻肺合并GERD最有效的治疗方法仍有待明确^{［328, 329］}。

（七）支气管扩张

慢阻肺患者进行胸部CT检查常显示以往未发现的支气管扩张^［330］，多为轻度的柱状支气管扩张，囊状支气管扩张不常见。这种所谓的“影像性支气管扩张”与主要诊断为支气管扩张症者相比，其临床意义是否相同，目前还不清楚^{［331, 332］}。慢阻肺患者合并影像性支气管扩张的患病率报道不一，介于4%~69%^［333］。研究发现，合并支气管扩张与慢阻肺急性加重病程延长、气道铜绿假单孢菌定植、病死率升高相关^{［334, 335, 336］}。

慢阻肺患者支气管扩张的治疗，应按照相应的指南常规。对于慢阻肺的治疗，有些患者可能需要更积极的、疗程更长的抗生素治疗。对于存在细菌定植或反复下呼吸道感染的患者，需要关注ICS治疗与肺炎的关系，权衡利弊来决策是否应用。

（八）阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）

慢阻肺患者合并OSA的患病率为20%~55%^{［337, 338, 339］}，中重度慢阻肺患者OSA患病率可高达65.9%，当两者并存时称为重叠综合征（Overlap Syndrome，OS）^{［340, 341］}。OS患者较单纯慢阻肺或单纯OSA患者睡眠时的血氧下降更频繁，出现低氧血症和高碳酸血症的睡眠时间比例更长^［342］，心律失常更频繁，更易发展为肺动脉高压^［343］，并发慢性呼吸衰竭和心功能不全。OSA作为慢阻肺的合并症之一，对慢阻肺的病理变化、气道炎症和全身炎症、慢阻肺急性加重发生频率、治疗选择和预后均有影响^［341］。应常规进行睡眠问卷筛查如STOP-bang问卷、睡眠监测仪评估夜间低氧和低通气。对于OS患者，治疗慢阻肺或者OSA中的一种疾病，对另一种疾病的影响尚无明确结论。对于以慢阻肺为主的OS患者，建议在慢阻肺治疗基础上给予无创正压通气治疗。氧疗是慢阻肺患者日间严重低氧血症（静息SaO₂≤88%）的主要治疗手段，与生存率改善相关。目前不建议对OS患者单独使用氧疗。对于以OSA为主的OS患者，持续正压通气（CPAP）是首选方案。对伴有日间高碳酸血症的OS患者进行双水平正压通气（BiPAP）治疗，可改善日间二氧化碳分压水平，提高生活质量，降低病死率。

（九）慢阻肺作为其他疾病的合并症

越来越多的老年人同时存在多种慢性疾病，而且大多数慢性疾病患者合并慢阻肺。尚无证据表明慢阻肺作为其他慢性疾病的合并症，其治疗需有所不同。值得注意的是，大多数研究证据都是来自以慢阻肺为唯一主要疾病的临床试验。对于有多种合并症的慢阻肺患者，常需服用多种药物，慢阻肺的治疗方案应尽量简化。

（一）我国慢阻肺患病率不断攀升的相关因素

2018年流行病学调查结果显示，我国40岁以上慢阻肺人群的患病率已经高达13.7%^［7］，与2007年的调查结果（8.2%）^［6］相比增加了67%，高于全球报道的患病率的平均水平（7.8%~19.7%）^［10］。患病率的增加可能存在多种因素，只有通过针对特定因素的干预研究，才能判断其因果关系。期盼有慢阻肺患病危险因素的干预研究，从源头上防控慢阻肺。

（二）早防早治的关键问题和策略

我国流行病学调查数据显示，通过流行病学调查发现的慢阻肺多数属于轻-中度气流受限和无症状或症状隐匿的患者，多数患者未得到及时的诊断和治疗。冉丕鑫和钟南山等的干预性研究也发现，早期慢阻肺患者规律使用长效支气管舒张剂可以改善肺功能和减缓疾病进展^［95］。然而，如何在临床实践中提高慢阻肺患者的检出率和落实早期干预？早期慢阻肺患者是否存在不同表型？干预措施是否需要个体化？落实早期干预措施的主要障碍是什么？其临床疗效与经济学意义如何？诸多问题，目前缺乏循证医学证据，期盼更多的深入研究。

（三）积极与保守的起始药物治疗之间的平衡

起始药物治疗建议无疑是指南中最吸引临床医师注意的问题。目前，GOLD 2021的策略文件中，仍然是“相对保守和多样化”的推荐意见。然而，无论慢阻肺的病情多严重，都没有起始采用LAMA+LABA+ICS三联治疗的建议。尽管目前缺乏依据以识别起始应用三联治疗获益的人群，但在中国的临床实践中，频繁急性加重、症状严重和肺功能严重损害，同时没有接受过长期维持治疗的患者并不少见。对于此类患者，是否可以考虑起始采用三联治疗方案，更好地改善症状和肺功能，是特别值得探讨的问题。在本次中国慢阻肺指南修改过程中，也有不少的争论。因此在本指南中，对于D组患者，起始治疗方案中把三联治疗作为可选的方案之一，但未能明确提出起始采用三联疗法的具体指征。期望未来有针对这一问题的循证医学研究证据。

（四）三联治疗降低慢阻肺总体病死率的研究结果的提示

近年来，多项国际多中心大型随机前瞻双盲对照临床试验证实，三联治疗可以进一步改善症状和肺功能、延缓疾病进展、减少急性加重，甚至可以降低全因病死率^{［148， 151］}，提示更加“积极”的治疗策略对患者的潜在获益。然而，由于慢阻肺的异质性，需要深入研究三联治疗的获益人群和不适合使用ICS的人群，最终实现最优化治疗慢阻肺和最小化治疗药物相关不良反应的目的。要做到这一点，需要有更加完善的慢阻肺的评估体系，有效指导个体化治疗策略。

（五）指征或标志物导向的个体化起始治疗和治疗方案调整

对稳定期慢阻肺存在异质性和需要个体化治疗的观点，似乎学界已经有共识，但落实到临床实践中，需要首先有简单易行的个体化评估方法。A、B、C、D分组符合“简单易行”的特点，但“相对粗糙”，只是考虑了急性加重频率和症状严重程度。探索更加详细的评估方法是重要的研究方向。目前文献报道比较多的是外周血嗜酸细胞计数指导ICS的使用。然而，血嗜酸粒细胞受到众多因素影响，不同时间检测的结果存在波动，与气道嗜酸粒细胞炎症存在不一致^［344］。有一些初步的探索显示，气道与血液的炎症标志物存在明显的不一致^{［345, 346, 347］}，提示气道的生物标志物有可能更准确地反映气道炎症内因型，其在指导治疗药物选择方面的意义，值得深入探讨。期盼将来有更多慢阻肺内因型相关的标志物研究，更好地指导起始和调整药物治疗方案的个体化选择。

（六）慢阻肺急性加重表型与应对策略

近年来，慢阻肺急性加重的异质性逐步得到重视和初步探索。急性加重有可能是“细菌感染、病毒感染、嗜酸粒细胞增高或寡细胞”的内因型^［348］，推测其防治策略也应该有所不同。然而，目前的指南中，以是否频繁急性加重指导ICS应用的原则，实质上是把急性加重视作“同质性事件”。展望未来，有可能首先对急性加重进行早期识别及分型，然后制定不同的应对策略，进一步优化急性加重的治疗与针对性预防。

（七）慢阻肺需要多方位的探索

看似简单的慢阻肺，深入探究却发现有很多的相关和未知的因素。不同病因、不同易感基因、不同“损伤-炎症-修复”的慢性过程、不同病理和病理生理学变化特点、不同的疾病演变规律、不同的急性加重频率与内型、不同的合并症等，认识慢阻肺个体化的特征，需要全身与局部的多方位的评估。随着新的研究技术不断进步，可以从基因组学、暴露组学、转录组学、炎症免疫调控相关机制、微生物群、代谢组学、影像学特征与影像组学、肺与全身器官的交互作用等的角度深入探索慢阻肺疾病发生、发展的规律，最终形成优化的防治策略。在深入研究探索的基础上，最终形成可以满足临床需求的慢阻肺评估体系。理想的综合评估指标体系应具有以下特征：（1）临床相对容易获得；（2）可以动态监测，能较好反映疾病特定方面的病理生理学状态和病情进展；（3）用于疾病分层/分型，区分具有不同诊疗需求的患者亚组；（4）预测作用，包括治疗反应、预后（肺功能下降速度、急性加重风险、病死等）的预测。然而，目前对慢阻肺的认识水平，远未达到这个理想的标准。

（八）指南发布后的普及推广和针对性探索研究

指南更新版的发布，一方面希望通过系列学术活动，进行普及和推广；另一方面，指南也总是存在不足和未能解决的问题，期盼能够激发更多的关注、研究与探索。针对指南中缺乏证据的观点，进行针对性研究，应是慢阻肺领域重要的研究方向。

全文下载：

慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）