临床要点

一名52岁男性在工作时发生心脏停搏。经过40分钟的心肺复苏后，患者苏醒过来。送抵医院后，患者接受了目标体温管理，即将36℃的体温维持24小时。患者体温在之后4小时期间复温至37℃。次日，患者昏迷不醒，无脑干反射，而且除了对于伤害性刺激的双侧三关节屈曲体征外，手臂和腿部无运动。他的呼吸频率不再高于呼吸机上设置的频率。医师需要使用血管加压药才能将患者收缩压维持在＞100 mmHg，并且脑部计算机断层扫描（CT）观察到整体缺氧性损伤（图1）。你将如何确诊患者已脑死亡？

脑灰质和白质之间的区别消失，基底池闭塞，脑水肿，脑沟和侧脑室弥漫性消失，与重度弥漫性缺氧性损伤吻合。图A显示基底神经节水平，图B显示更高的侧脑室水平。这些图像取自同一患者。

临床难题

脑死亡（根据神经学标准判定的死亡）在美国每年院内死亡的成人和儿童中分别约占2% ¹和5% ²。脑死亡是机械通气发明后直接附带产生的结果；既往，神经系统严重受损的患者直接出现呼吸停止；之后出现缺氧，心脏也很快停止跳动。20世纪50年代，有人描述了一种新的神经系统状态，即接受机械通气的脑部严重受损患者完全无反应（昏迷）、所有脑干反射消失、呼吸停止并且出现等电位脑电图（EEG）（称为[昏迷过度]“le coma dépassé”）³。后续工作促成了《统一死亡判定法案》（Uniform Determination of Death Act）的出台，该法案为脑死亡提供了法律基础，它将脑死亡描述为“包括脑干在内的整个脑部所有功能不可逆地停止”⁴。

如今，脑死亡在概念上和法律上已被全世界广泛接受⁵。虽然脑死亡判定方案在同一国家内部⁶和不同国家之间⁷可能有所不同，但基本概念是相同的：脑死亡的判定是基于临床评估，但某些情况下有必要甚至必须进行辅助检查。就原因而言，脑死亡可由原发性脑损伤（蛛网膜下腔出血、颅脑损伤、脑出血、大面积缺血性卒中或脑肿瘤[这一情况比较少见]）或继发性脑损伤（最常见的是心脏停搏伴全脑缺氧性损伤）导致。不论何种原因，最终的共同途径均涉及导致脑循环障碍的颅内压大幅升高，以及继发性缺氧性脑损伤；上述过程在颅内压超过平均动脉压之后完成，随后出现脑循环停止⁵。脑功能丧失的过程通常是从吻侧进展至尾侧，最后出现脑干功能丧失（原因是相对而言，脑干对缺氧性损伤有抵抗力）。在脑干内，延髓是最后停止功能的（表现为呼吸驱动力丧失）。为了确保对脑死亡的判定准确，也为了维持与患者亲人之间的信任和顺畅沟通，必须进行仔细的临床评估。考虑进行检查之前，临床医师必须知晓神经系统严重受损的基础原因，并确认该原因与脑死亡吻合，此外还必须确定这一状况绝对不可逆。一般需要等待一段时间才能确定状况不可逆，这段时间的长短取决于神经系统严重受损的原因。对于心脏停搏后的全脑缺氧性损伤，至少等待24小时是标准程序，但其必要性尚未经过系统性研究。

要判定儿童脑死亡，至少需要进行两次临床检查^8,9；美国最新版指南建议，两次检查的间隔时间如下：对于新生儿（胎龄37周至30日龄）为24小时，对于婴儿和儿童（31日龄至18岁）为12小时⁹。但目前尚无数据支持这些建议，而且只要做出临床判定之前有足够的等待时间，两次检查之间的等待时间很可能并无必要。

要判定成人脑死亡，指南要求进行一次或两次检查^10,11，而且有证据提示一次检查可能已经足够。在通过两次检查判定脑死亡的1,400多个病例（主要是成人）中^12,13，并未出现第二次检查与第一次检查结果不一致的情况。尽管如此，美国许多州和机构仍要求进行两次检查，这是比较保守的做法。

策略和证据

脑死亡的判定

脑死亡的判定过程包括五个部分：确保满足某些先决条件、神经系统检查、呼吸停止激发试验、辅助检查（必要时）和文件记录（图2）。

判定脑死亡需满足的先决条件

判定脑死亡之前必须满足多项标准。除了确定死亡的基础原因和确定其不可逆之外，临床医师还必须了解可能对脑死亡判定造成混淆的因素。这些因素包括体温、血压、电解质水平和酸碱状态的失调，以及中毒，其中包括患者自己服用的毒物（如阿片类药物过量），以及在治疗过程中为了预防惊厥发作或治疗颅内压升高而给患者使用的药物。有时可能需要推注液体或使用血管加压药来维持血压。许多患者的药物代谢可能减慢（药物清除期延长），尤其是在心脏停搏后，原因包括并发的肝或肾损伤，或者由环境暴露或治疗措施（不仅包括心脏停搏后的常用措施，还包括为了控制颅内压升高而采取的二线或三线措施）导致的体温过低¹²。未考虑到中枢神经系统抑制剂的持续效应是判定脑死亡时发生错误的最常见原因之一。一般准则是临床医师应根据具体的临床状况留出合适的时间，以确保检查的准确性（例如对于可能造成混淆的药物，等待至少五个半衰期），或者在混淆因素无法排除的情况下进行辅助检查。

临床检查

为了判定脑死亡而进行的临床检查必须对技术一丝不苟并实施最大刺激（见表1和视频，视频与本文全文可在NEJM.org获取）。昏迷的确定方法是对所有伤害性刺激（包括听觉、视觉和触觉刺激）无反应。不仅要对躯干、手臂和腿部施加压力，还要对眶上切迹和颞下颌关节施加压力；后两个部位对于高位颈髓损伤或严重周围神经病变（这些疾病可引起感觉或运动通路缺失，进而导致无反应）的患者尤为重要。源自脊髓的反应必须与源自脑部的反应相区分（见补充附录表S1，补充附录与本文全文可在NEJM.org获取）。

表1. 为了判定脑死亡而进行的临床检查

虽然脑干检查几十年来基本保持不变，但瞳孔反应性的评估方法取得了进展。自动化瞳孔计是发光二极管检查的有用辅助检查，可能比标准光源更灵敏，但在脑死亡判定中的应用尚未经过验证；但通过任一方法检测出瞳孔反应均可排除脑死亡¹³。许多临床医师所做的角膜反射检查不正确或不灵敏，未能达到足够的刺激强度，或刺激部位不正确；建议在虹膜附近轻轻直接施加压力¹⁴。虽然头眼反射（“洋娃娃眼”）测试（例如有颈椎损伤的情况下）可能并非一定可行，但眼前庭反射（或热反射）检查基本上都可实施。如果大部分临床检查无法实施（例如术后的瞳孔或发生面部创伤的情况下），则可能需要进行辅助检查。

呼吸停止激发试验

呼吸停止激发试验旨在评估延髓功能，方法是使二氧化碳水平充分升高，pH充分下降，从而最大限度刺激延髓呼吸中心；发生高碳酸血症和酸中毒的情况下无自发呼吸动作与脑死亡相吻合。决定实施呼吸停止激发试验之前必须考虑到患者的肺部和血流动力学稳定性。主要风险是严重循环崩溃（cardiovascular collapse），这一风险可通过在试验前确保充分氧合来降低。呼吸停止激发试验必须在连续监测血压和氧合的重症监护条件下进行，而且必须在所有其他临床检查结果均与脑死亡吻合之后进行。碳酸水平和pH恢复正常并且实施预氧合之后（一般为氧分压＞200 mmHg），将患者暂时脱离呼吸机，通过放置在气管下部的导管进行气体被动扩散（流速为每分钟4～6 L），从而保持氧合。观察患者≥10分钟，确定其是否有自发呼吸动作（有自发呼吸动作则可排除脑死亡）；如果无自发呼吸动作，则必须达到以下条件才可视为试验充分：动脉血气分析必须显示二氧化碳分压≥60 mmHg，或者比已知偏高的基线水平高出＞20 mmHg（例如在已知有二氧化碳潴留的患者中，如某些慢性阻塞性肺疾病患者）（详细信息见表S2）。重新连接呼吸机后，应对患者进行短时间过度通气，以纠正呼吸性酸中毒，并降低低血压风险。

辅助检查

判定脑死亡应基于临床依据；只有临床检查无法全面实施（例如在面部严重创伤或肿胀的情况下）或无法安全实施（例如对于血流动力学或肺部不稳定的患者，无法进行呼吸停止激发试验）的情况下才进行辅助检查。虽然EEG在传统上被用于辅助检查，但最近的指南已不再强调EEG，主要原因是EEG检测出脑干部位电活动的可能性很低^5,15。即使同时使用诱发电位来测定脑干的电学完整性，一般也认为电学检查对于判定脑死亡无用，原因是有可能出现假阳性和假阴性结果^16-18。

脑灌注检查是首选的辅助检查方法；脑血流证据可排除脑死亡（表S3）。数字减影血管造影术（DSA）长期以来被用于判定脑死亡¹⁹，但DSA的工作量大，并有发生肾毒性的风险。经颅多普勒超声（图S1）也是公认的判定脑死亡的方法，并且可在患者床旁进行，但其有效性取决于操作者的能力，而且在某些情况下被认为无效（例如对于有颅骨缺损或接受脑室造瘘术的患者）²⁰。另外也可采用放射性核素血管造影或灌注闪烁显像（平面和单光子发射CT成像）来测定灌注情况，其特异度与DSA相似^21,22（图3）。上述几类影像学检查最好使用亲脂剂（如锝-99m六甲基丙二基胺肟）进行，可同时评价灌注情况和代谢活性细胞对示踪剂的摄取情况。而疏脂剂只能评估灌注情况²³。虽然多项研究支持使用CT血管造影术²⁴、磁共振成像（MRI）和磁共振血管造影术²⁵，但这几类影像学检查尚未与DSA进行过比较，而且也因假阳性率过高而受到批评。因此，目前不建议使用这几类影像学检查⁵。

在推测患者死亡后，必须获得脑部侧视图和前后位视图，以确保脑干内并无摄取示踪剂的情况。

文件记录

文件中应全面详细记录先决条件和临床检查、检查人员姓名和实验室检查结果，包括不存在造成混淆的实验室检查值，以及呼吸停止激发试验开始之前和完成之后的动脉血气值。死亡时间一般采用实验室报告动脉血气值的时间（如果呼吸停止激发试验已完成），或者采用正式报告的签署时间（如果进行了辅助检查）。但美国各州和各医院的规定可能有所不同。

不确定领域

对于体温过低⁵或需要体外膜氧合（ECMO）⁵的患者，判定脑死亡比较困难。对于暴露于环境低温的患者或接受低温治疗的患者（心脏停搏患者或难治性颅内压升高患者[后面一种情况比较少见]），考虑到神经恢复延迟、药物代谢延迟或者两种情况兼有，可能需要等待较长时间（超过24小时）才能确保状况不可逆¹²。如果给患者使用了降低脑部代谢的药物（如戊巴比妥），则可能需要等待几天的时间（因为其半衰期较长），以确保药物完全清除。在上述情况下，可考虑进行临床判定或必要时进行辅助检查，但在此之前必须进行标准神经影像学检查（CT或MRI），并且检查结果明确显示与脑循环停止相吻合的脑部严重受损。

近年来，ECMO的应用大幅增加，而神经系统严重受损可能发生在需要使用ECMO的初始事件（如心脏停搏）期间，也可能是ECMO的并发症（如卒中）。对于接受ECMO的患者，可以进行脑死亡检查，但呼吸停止激发试验十分困难⁵。从动脉远端输出的血样的血气水平可充分近似脑循环中的血气水平。要使二氧化碳分压达到要求的升幅，需要操纵吹扫气体流速（它决定ECMO过程中血液中的氧气和二氧化碳水平），或者调整进入ECMO回路的外源性二氧化碳；应当注意的是，酸中毒也是呼吸停止激发试验中的一个重要刺激（如果未发生酸中毒，可能导致脑干受到的刺激不足）。呼吸停止激发试验过程中必须维持血压，而且考虑到许多需要ECMO的患者并无脉搏血流，因此对于成人，至少73 mmHg的平均动脉压可能是适当的（即相当于100 mmHg的收缩压和60 mmHg的舒张压）。

在要求的检查人员数量和资质、规定的等待时间、详细的临床评估以及批准的辅助检查类型方面，全球各地存在差异⁷。目前尚无研究评估国际指南声明和培训程序（包括模拟²⁶和在线培训²⁷）可否减小在脑死亡判定方面，不同国家之间和美国各地之间存在的差异。我们需要在前瞻性研究中比较CT血管造影和磁共振血管造影与旨在评估灌注情况的其他检查，以及确定对于导致脑死亡的不同情况，为了确定状况不可逆所需的充分观察时间。目前还有其他争议，关于伦理、法律和宗教问题的详细讨论可参考其他论文。

指南

美国神经病学会（American Academy of Neurology，AAN）已发布适用于成人的脑死亡判定指南（最新版本是2010年版本¹¹；不断更新中），几个学会已发布适用于儿童的脑死亡判定指南（2011年）⁹。成人和儿童指南之间的主要差异包括判定脑死亡所需的评估次数（成人1次或2次，儿童2次）、测试的最低体温（成人36℃，儿童35℃），以及辅助检查的适应证（例如缩短幼童两次检查之间的等待时间）。2020年，由27个国际学会支持的国际合作项目全球脑死亡建议案（World Brain Death Project）⁵发布了综合指南，其中说明了为了准确判定成人和儿童脑死亡，必须达到的标准（包括特殊情况[如体温过低和ECMO]），以及在计划捐献器官的情况下应用器官支持的指南。目前关于判定脑死亡的建议与本指南一致。

美国医学毒理学会（American College of Medical Toxicology）的声明强调指出了对于药物过量患者，判定脑死亡时考虑残留药理学效应的重要性²⁸。AAN还发布了关于孕妇脑死亡的立场声明，其中说明了面对不接受脑死亡这一概念或这一判定结果的孕妇家人，应如何向其施以援手和进行沟通²⁹，因为上述情况越来越频繁。

结论和建议

对于病例摘要中描述的患者，CT显示全脑缺氧性损伤迹象，而且除双侧三关节屈曲外，患者受到伤害性刺激时无脑干反射，手臂和腿部也无运动。上述体征源自脊髓，但临床检查时需特别注意排除源自脑部的功能。判定脑死亡之前，需要排除麻醉品的持续效应，尤其是考虑到该患者在接受低温治疗。虽然该患者相对而言年龄不大，但其肝或肾受到的继发性缺氧性损伤可能降低了其药物代谢能力。为谨慎起见，应推迟判定脑死亡的时间，直至距离患者用药时间已达到所要求的半衰期最小倍数，即患者体温恢复正常后应等待2～3天时间，并在此期间进行日常检查，以寻找脑功能的迹象。与此同时，应将患者的代谢和心肺指标恢复稳定，之后进行全面临床检查和呼吸停止激发试验。请同事进行第二次独立检查（这是我工作机构的要求）也很有帮助。只有对临床评估造成混淆的情况无法消除，或者无法达到血流动力学稳定时，才应进行辅助检查。评估患者是否发生脑死亡之前，一定要怀着同情心，就脑死亡这一概念与患者家人进行直接沟通。判定脑死亡之前无须获得知情同意，但为了应对文化和宗教方面的反对意见，细致的介绍引导可能有必要，在某些情况下，伦理和法律咨询可能有益。宣布脑死亡之后，可与患者家人谈谈患者是否有捐献器官、帮助其他患者的意愿（这一谈话不能放在宣布脑死亡之前）。