要点
脓毒症是由于对感染的应答失调而导致的危及生命的急性器官功能障碍综合征，也是全球范围内一项重大健康负担。据估计，全世界每年有4890万脓毒症病例和1100万相关死亡病例。在美国，超过三分之一的院内死亡病例可归因于脓毒症，2017年产生的费用超过3800万美元，因此脓毒症既是最常见的院内死亡原因，也是最昂贵的住院原因。
脓毒症源于希腊语sepo（σηπω，译为“我腐烂了”），千百年来一直是导致疾病和死亡的一个主要原因。根据1992年提出的第一个现代定义，脓毒症被描述为对感染的过度炎症反应，通过全身炎症反应综合征（SIRS）来识别，SIRS的定义为体温、心率、呼吸频率或白细胞计数中出现两项或多项异常。随后，脓毒症被重新定义为由于宿主对感染的应答失调而导致的危及生命的急性器官功能障碍（表1）。脓毒症定义中不再包括SIRS，因为它可能反映了非损伤性宿主应答，但识别该综合征仍有助于确定感染。
表1. 不同时期的脓毒症定义*
全球流行病学
尽管脓毒症是一个全球性问题，但其病因、发病率和结局却因地域和年龄而异。约85%的脓毒症病例发生在中等收入和低收入国家，这些国家的脓毒症相关死亡率也偏高，此外，年龄标准化发病率最高的是社会脆弱性最高的地区。撒哈拉以南非洲地区尤为严重，占全球病例的40%。脓毒症所涉及的病原体种类繁多，包括引起疟疾、伤寒和登革热的病原体，以及人类免疫缺陷病毒（HIV）及其与结核病的相互作用，这给撒哈拉以南非洲地区及其他中等收入和低收入国家带来了压力。
最常见的感染部位是肺部（占所有病例的40%~60%）、腹部（15%~30%）、泌尿生殖系统（15%~30%）、血流、皮肤或软组织，但也存在地域差异。约60%~70%的病例可明确病原体，而且随着病原体核酸分子检测法的普及，这一比例可能会进一步提高。最常见病因是革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌感染，其次是真菌或病毒感染，但病毒性脓毒症发病率在病毒大流行时期会急剧上升。在美国，念珠菌是继革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌之后，从血液中培养出的第三大病原体类型。
念珠菌血症的危险因素包括长期患危重病、念珠菌定植、留置导管、黏膜炎、晚期肝病、接受全肠外营养以及免疫力低下。真菌性脓毒症的其他常见病因是地方性真菌和耶氏肺孢子虫。这些机会性病原体的危险因素包括免疫抑制、长期患中性粒细胞减少症、环境暴露和慢性肺病。引发脓毒症的病原体在不同年龄段各不相同；病毒感染和引起腹泻的感染在幼儿期比之后更加常见。在一项纳入26个国家的儿科重症监护病房（ICU）的全球时点患病率研究中，21%的脓毒症病例可归因于病毒感染。
任何年龄患者都可能发生脓毒症，但不同年龄段的发病率有明显差异（图1）。在全世界范围内，5岁以下儿童的发病率最高，童年中期和青少年期的发病率最低，发病率从大约60岁开始呈指数级增长。2017年因脓毒症死亡的1100万人中，26%是5岁以下儿童。免疫系统不成熟是新生儿和幼儿期风险过高的部分原因，因为免疫力低下会增加脓毒症的风险，并增强机会性微生物的致病性。脓毒症发病率在免疫功能受损的慢性病患者中也很高，尤其是癌症、重度免疫缺陷或需要血液透析的肾病患者。在美国成人中，因脓毒症住院的患者有20%以上是癌症患者，而在长期接受血液透析的患者中，脓毒症发病率增加约40倍。
脓毒症定义的不断变化和人们对脓毒症认识的不断提高，使该疾病的流行病学评估变得更加复杂。现有的最佳全球数据表明，从1990—2017年，脓毒症发病率和相关死亡率分别下降了约35%和50%。在美国，因脓毒症住院的人数在过去二十年间有所增加，但上述增加似乎主要是由于对脓毒症的认识提高，诊断编码增多。根据临床数据进行的研究提示，在美国，脓毒症发病率和结局随着时间推移相对稳定。
生物学特征
免疫失调
对于感染，目前尚未明确什么是调节良好的分子应答，但普遍认为脓毒症是导致器官功能障碍的免疫应答失调。脓毒症的进展受病原体毒力和数量以及宿主特征（包括先天免疫激活、相对免疫抑制和适应不良的耐受机制）的影响。炎症反应的许多特征（细胞因子分泌、过度骨髓细胞生成和中性粒细胞-内皮细胞诱捕网[NET]生成）预计都会导致器官损伤，并使受到破坏的免疫稳态得以延续（图2）。（有关脓毒症生物学特征的更多讨论见补充附录，补充附录随本文全文可在NEJM.org获取）。此外，分子表达谱分析还揭示了患者在基因表达、分泌蛋白和代谢物以及白细胞群方面的多种应答模式。特定的高危分子亚型可能对某些疗法有不同应答，这也是临床试验的重点。巨噬细胞活化样综合征是一种高危亚型，也具有过度炎症（hyperinflammation）特征，目前正对其开展临床研究。
除过度炎症之外，脓毒症患者的先天免疫系统和适应性免疫系统也受到不同程度抑制。中性粒细胞虽然数量较多，但功能相对低下。作为主要免疫效应细胞，外周血单核细胞的细胞因子分泌功能受损，这种现象被称为内毒素耐受。脓毒症期间，单核细胞的一个特定亚群MS1细胞会扩增并增强免疫抑制。绝对淋巴细胞减少症（淋巴细胞绝对计数，每个高倍视野小于1000个）在脓毒症期间很常见，持续性淋巴细胞减少症与死亡风险增加相关。淋巴细胞计数减少的原因是淋巴细胞凋亡和淋巴细胞生成减少，与此同时，扩增的调节性T细胞会抑制许多其他免疫细胞的增殖和效应功能。
虽然脓毒症期间同时出现的过度炎症和免疫抑制凸显了为恢复稳态而制定干预措施的复杂性，但这些看似对立的过程可能是相互关联的。上调的未成熟中性粒细胞和MS1细胞会刺激持续的骨髓细胞生成，其代价是减少典型造血。对病原体和损伤信号的早期应答会引发能量生成过程从氧化磷酸化转向有氧糖酵解。在细胞因子反复刺激下，脓毒症患者的单核细胞会出现“免疫瘫痪”（immune paralyzed），糖酵解、氧化磷酸化和β-氧化功能都会出现缺陷。脓毒症幸存者的这些代谢缺陷在很大程度上可以逆转，这提示早期宿主防御所需的高能量促发了代谢缺陷，进而可能成为脓毒症诱发免疫抑制的原因。从脓毒症患者采集的淋巴细胞通常表达免疫衰竭的标志物，这可能是特定T细胞群的固有特性，也可能反映了T细胞高度活化。长期刺激CD8+ T细胞可能导致其耗竭和功能低下，研究表明，脓毒症患者体内T细胞的急剧活化与死亡风险增加相关。
失调血管系统
血管是脓毒症的主要损伤部位。内皮表达丰富的细胞因子、趋化因子和损伤信号受体，因此能对病原体和组织损伤做出快速应答。虽然血管很难研究（血管活检的情况很少），但目前已经发现了多种缺陷。血管脱落的糖萼是一层保护性屏障，可将血管内皮与血液循环中的血细胞和血小板隔离。因此血管脱落糖萼导致容易发生NET形成以及白细胞和血小板黏附。补体系统激活对宿主防御至关重要，但补体过度激活会导致大量组织损伤和微血管血栓形成。在健康状态下，内皮屏障的通透性会得到调节，从而将白细胞和营养物质募集到感染部位，但在脓毒症期间，内皮通透性往往失调。在临床上，上述血管失调表现为低血压、第三间隙积液（血管内液体流失到间质中），并且在极少数情况下还会出现弥散性血管内凝血病。增强血管屏障功能的治疗方法可提高脓毒症动物模型的生存率，但仍缺乏这些治疗方法的临床试验数据。包括活化蛋白C和他汀类药物在内的几种同时针对炎症和血管活化的治疗方法已显示出良好前景；然而，经常观察到的信号是，不同亚组患者的治疗应答各不相同。
临床表现和评估
感染部位、病原体、一个或多个器官急性功能障碍以及基线健康状况的多种组合导致了临床表现的极大异质性。患者通常会出现感染的一般症状和体征（如发热或体温过低和乏力）、感染部位特有症状（如咳嗽、排尿困难或红斑）以及急性器官功能障碍症状（如意识错乱、少尿或呼吸困难）。然而，及时识别脓毒症可能具有挑战性，因为脓毒症的表现多种多样，会随时间推移而变化，而且在病程早期可能并不明显。此外，常见症状和体征并非脓毒症所特有，而且可能会被药物（如β-受体阻滞剂或解热药）所掩盖。
所有出现重度感染或急性器官功能障碍且不能明确归因于非感染原因的患者都应考虑脓毒症。对于出现感染的患者，临床医师应寻找急性器官功能障碍的临床和实验室证据。在感染患者中，精神改变、低血压和呼吸急促尤其提示脓毒症，但没有这些症状也不能排除脓毒症。脓毒症的常见实验室检查结果包括白细胞增多或白细胞减少、未成熟粒细胞超过10%、高血糖以及肌酐和乳酸水平升高。即使没有发热或感染的局部症状，如果患者出现精神改变、低血压、呼吸困难以及慢性病急性失代偿（如糖尿病酮症酸中毒或失代偿性肝硬化），也应考虑脓毒症。
临床评估的重点是确认感染部位和原因，以及评估器官功能和灌注情况。评估感染的常用检测方法包括放射学检查、微生物培养、抗原检测（如链球菌和军团菌抗原检测），以及多重聚合酶链反应病原体检测（取决于疑似感染部位）。在美国，有三种可确定脓毒症的分子诊断检测法已上市，但它们尚未被纳入常规临床应用。建议对所有患者进行乳酸检测，以发现隐匿性灌注不足。
治疗方案
治疗脓毒症的重点是控制感染、恢复灌注和器官支持（补充附录表S1）。恢复免疫稳态也是一个目标，但它是目前研究的重点，而不是当前临床治疗的组成部分。在这一部分中，我们将重点介绍感染控制和复苏的一般治疗原则，并强调当前研究领域。
感染控制
感染治疗措施包括抗微生物治疗（适用于所有细菌和真菌感染以及许多导致脓毒症的寄生虫和病毒感染）和旨在控制感染源头的手术（适用于某些情况）。初始抗微生物治疗通常为经验性用药，因为治疗开始时基本上无法明确致病病原体。及时启动抗微生物治疗很有必要，因为观察性研究表明，延误治疗会增加死亡率，尤其是在休克患者中。经验性抗微生物方案应根据疑似感染部位、当地流行病学因素以及非典型或耐药微生物的危险因素，涵盖最有可能的病原体。了解病原体在当地的流行病学特征，包括对抗微生物剂的耐药性，有助于选择初始治疗方案。
此外，临床医师还应考虑每位患者的风险特征，包括病原体和既往培养结果显示的敏感性、可能导致易发生特定感染的疾病或治疗、可能接触非典型病原体的社会史，以及可能提示感染部位或类型的症状、体征和诊断数据。曾使用过抗生素和曾在医院治疗的患者感染耐药细菌的风险增加，因此指南建议在此类患者初始治疗中使用覆盖范围较广的抗生素。反之，对于不太可能是感染原因的病原体，应使用不覆盖该病原体的抗生素，以避免抗生素的不良效应。例如，使用抗厌氧菌抗生素会减少肠道内的健康微生物群，与不良临床结局相关，而这对于许多患者来说是可以避免的。
获得进一步诊断信息后，应缩小抗微生物剂的覆盖范围，以覆盖已检测出的病原体，并且不再覆盖未检测出的耐药微生物。抗微生物治疗的持续时间应根据感染部位和感染类型而定，并以临床应答情况为指导，短疗程优于长疗程。
即使经过适当的抗微生物治疗，有些感染仍需要进行源头控制，以提高治愈几率或降低并发症风险。感染源头控制方法包括外科和内科手术，以清除感染源头、降低病原体负荷或纠正妨碍正常清除感染的解剖结构异常。常见的感染源头控制手术包括切除受感染器官（如阑尾切除术）、移除受感染的血管内装置、解除感染部位近端解剖结构阻塞（如胆道或泌尿生殖道狭窄）以及引流脓肿或受感染积液。与抗微生物治疗一样，感染源头控制也具有时效性，延误治疗与死亡率增加相关，尤其是在休克患者中。由于所有干预措施都有风险，因此重症监护团队和手术团队会诊对于确定感染源头控制手术的益处和紧迫性非常重要。
恢复充分灌注
对于低血压或有证据表明灌注不足（如乳酸水平升高）的患者，及时恢复灌注至关重要，这也是既往或当前几项临床试验的重点（表2）。静脉输注晶体液是纠正血容量减少和恢复前负荷的一线治疗方法，但随着时间推移，复苏方法也不断变化（如补充附录中所述）。
表2. 2015年以来具有里程碑意义的脓毒症临床试验*
指南建议，对于大多数成人患者，30 mL/kg体重是合理的初始输液量。应连续推注液体（如成人250~1000 mL），对于30 mL/kg输液量可能会产生不可接受的副作用的患者，应密切监测其临床应答。据报道，前瞻性地实施复苏集束化方案（包括推注30 mL/kg剂量液体）与脓毒症患者（乳酸值处于中等水平[2~4 mmol/L]、患慢性肾病或心力衰竭的患者）生存率提高相关。
复苏不足和复苏过度均可造成危害，观察性研究显示输液量与结局之间呈U型关系。在吸氧设备或呼吸机有限的情况下，过度复苏的危害可能尤为突出。然而，提示复苏时较大输液量会造成危害的试验往往使用了远超过30 mL/kg的输液量。例如，在SSSP-2（简化重度脓毒症治疗方案2）试验中，随机分配到复苏方案组的患者在最初6小时内的中位输液量为3.5 L（≥70 mL/kg），而常规治疗组的输液量为2.0 L（≥50 mL/kg），前者与死亡率增加相关。对于脓毒症患者，使用乳酸林格氏液等平衡溶液比使用0.9%生理盐水更可取，因为有越来越多的证据表明，使用平衡溶液可降低死亡率，尤其是在整个复苏过程中使用平衡溶液的情况下。
对于初始复苏后出现持续性低血压和血容量减少的患者，宽松补液和限制性补液两种持续复苏方法的结局相似（表2）。基于动态生理指标的个性化复苏方法可能比宽松补液和限制性补液更有效。患者对补液的反应性可通过少量推注液体（如4 mL/kg）或被动抬腿动作引起的每搏输出量变化进行评估，后者可通过增加右心室的血液回流引起“自动推注”（auto-bolus）。在一项纳入124例感染性休克患者的多中心随机试验中，根据每搏输出量变化（通过无创心输出量监测仪测定）被分配接受补液和血管加压药调整的患者所需的肾脏替代疗法（5% vs. 17%，P=0.04）和有创机械通气（18% vs. 34%，P=0.04）比被分配接受常规治疗的患者要少，这些研究结果支持根据患者生理特征进行复苏。但是，仍有必要开展统计学功效足以评估重要临床结局的更大规模试验。
对于初始补液后仍有重度或持续性低血压的患者，应静脉给予血管加压药。去甲肾上腺素是一线血管加压药，可通过中心静脉通路或高质量外周静脉导管给药，并定期监测外渗情况。指南建议将初始平均动脉压（MAP）目标定为65 mm Hg，而不是更高的MAP目标。但是，65试验提示，60~65 mm Hg这一较低目标值对某些患者可能是安全的。在此项纳入2,600例年龄≥65岁血管舒张性休克患者的试验中，根据随机分组结果，允许有低血压（MAP目标值，60~65 mm Hg）与常规治疗相比，可减少血管加压药用量，并降低90天内的校正后死亡率（校正后比值比，0.82；95%置信区间[CI]，0.68~0.98）。
除MAP外，乳酸水平和毛细血管再充盈时间也提供了指导复苏和血管加压药剂量的信息。对4项小型试验进行的荟萃分析表明，除MAP目标外，将降低血清乳酸水平作为复苏目标与死亡率降低相关。在ANDROMEDA-SHOCK试验中，424例感染性休克患者被随机分配接受毛细血管再充盈指导的复苏或乳酸指导的复苏。MAP达到或超过65 mm Hg，但所分配复苏方法仍无效的患者可补充更多液体、设定更高MAP目标值和使用正性肌力药。被分配接受毛细血管再充盈指导复苏的患者的死亡率在数字上低于被分配接受乳酸指导复苏的患者（34.9% vs. 43.4%；P=0.06），贝叶斯再分析显示，在多种假定概率分布中，毛细血管再充盈指导复苏降低死亡率的概率超过90%。对于接受抗微生物剂、补液和血管加压药治疗后临床轨迹仍在恶化的患者，必须重新考虑感染控制问题，并确定是否需要使用更广谱的抗微生物剂、进行影像学检查以更好地确定感染部位或采取控制感染源头的干预措施。
对于持续接受血管加压药支持的患者，应考虑辅助使用“压力剂量”（stress dose）糖皮质激素（每天200 mg氢化可的松，联用或不联用氟氢可的松）。有关死亡率降低情况的荟萃分析得出了相互矛盾的结论，但一致显示，辅助使用糖皮质激素可缩短休克、机械通气和ICU停留时长。最近一项观察性目标试验模拟显示，在氢化可的松基础上加用氟氢可的松优于单用氢化可的松（校正后的死亡率差异，－3.7个百分点；95% CI，－4.2~－3.1；P<0.001），且无危害信号，在贝叶斯网络荟萃分析中，联合用药的全因死亡率低于单用氢化可的松。虽然压力剂量的糖皮质激素对一般患者有益，但不同患者的获益程度不同，因此临床医师在决定是否开始和继续使用压力剂量糖皮质激素治疗时，应权衡休克严重程度和糖皮质激素相关不良事件的风险。对于去甲肾上腺素需求量不断增加的患者，建议加用加压素（一种非儿茶酚胺类血管加压药），避免使用儿茶酚胺类药物。加用加压素的剂量阈值尚不明确，目前正在一项多中心试验中进行评估（在ClinicalTrials.gov注册号为NCT06217562）。
康复和远期结局
脓毒症不仅是危及生命的急性疾病，还会导致其他疾病的发生，包括认知障碍、功能障碍以及新发或恶化的慢性疾病。在老年人中，因脓毒症住院治疗与新发功能受限（如无法独立洗澡或穿衣）以及中度至重度认知障碍发生率也会大幅增加（住院前6.1% vs. 住院后16.7%）相关。小儿脓毒症后的长期并发症也很常见。在一个由389名感染性休克患儿组成的前瞻性队列中，35%的存活患儿在1年后仍未恢复基线时的健康相关生活质量。
由于长期的健康损害，许多在患脓毒症之前有工作的患者无法重返工作岗位。一项研究纳入了挪威12,260名脓毒症幸存者，且这些幸存者在2010—2021年因脓毒症住院治疗前有工作，结果显示其中40%的人在6个月后仍未重返工作岗位。
除了在脓毒症住院期间出现的健康损害外，患者在脓毒症消退后数月至数年内，健康状况进一步恶化、再次住院和死亡风险仍增加，而这些结局无法完全用年龄或原有疾病进行解释。一项对脓毒症幸存者开展的纵向研究显示，三分之二参与者体内的炎症和免疫抑制标志物持续激活，这些情况与全因死亡率增加相关，这一结果提示，免疫系统无法恢复稳态可能会导致反复感染或慢性疾病恶化风险。目前仍缺乏促进脓毒症患者康复的靶向疗法，但通过初级医疗机构随访和积极症状评估进行多方面干预与生存率提高相关。
争议或不确定领域及未来研究
诊断
目前认为，脓毒症是由于宿主对感染的应答失调而导致的急性器官功能障碍综合征。然而，我们缺乏关于宿主应答失调的准确定义，也缺乏确认宿主应答失调的诊断检测方法。此外，我们实时确认或描述感染特征的能力有限。在因推测的细菌性脓毒症接受治疗的患者中，多达三分之一的人事后被发现患非感染性疾病。即使是脓毒症患者，也有多达三分之一的病例无法确定感染原因。基于蛋白质的工具和基于转录组的工具都已获得美国和欧洲批准，可用于预测脓毒症风险，但这些工具可否改变结局尚不得而知。随着新工具的发明，应检测其在临床工作流程中的实施情况及其对以患者为中心的结局的影响。
脓毒症亚型
长期以来，脓毒症异质性一直被认为是临床前研究转化和确定靶向疗法的障碍。过去十年中，数项研究发现并描述了小儿和成人脓毒症的新亚型，包括基于血液白细胞基因表达、临床数据（包括病原体）和血浆生物标志物的亚型。此外，在将这些分类应用于临床试验数据的几项事后研究中，还发现治疗应答情况存在定性差异。将这些研究结果转化为更高质量临床治疗方案的工作正在进行中。
治疗效应异质性
临床试验得出的是平均治疗效应，由于脓毒症具有广泛异质性，平均治疗效应可能无法很好地反映个体脓毒症患者的预期治疗效应。人们非常关注如何预测个体患者的治疗效应，从而改进临床治疗。在一项对利用机器学习估算个体治疗效应的临床试验数据进行的事后分析中，糖皮质激素对感染性休克的治疗效应存在明显差异。有必要开展评估临床决策支持的前瞻性试验，从而根据个体治疗效应指导治疗。
靶向治疗
脓毒症的治疗重点是抗微生物治疗、感染源头控制、复苏和器官衰竭支持。目前仍缺乏针对特定形式宿主失调（包括血管通透性）的靶向疗法。有研究者正在研究几种药物和器械，以及努力在可采取临床措施的时间范围内确定和描述宿主应答特征。
中等收入和低收入国家的脓毒症
中等收入和低收入国家的脓毒症病例和死亡人数相对于这些国家总人数而言过高，而大多数临床试验却是在高收入国家开展。由于病原体、慢性病和医疗资源的地域差异很大，因此在不同环境之间外推研究结果有风险。改善全球脓毒症结局的一个重要机会是在脓毒症负担最重的地区加强医疗基础设施和研究。
结论
脓毒症的定义为因宿主对感染的应答失调而导致的危及生命的急性器官功能障碍，它是全球范围内导致疾病和死亡的一个主要原因。感染部位、致病病原体和发生急性功能障碍的器官千差万别，这使得诊断脓毒症和确定靶向疗法变得更加复杂。宿主免疫应答失调是脓毒症发病机制的关键，但当前治疗方法主要集中在控制感染和恢复灌注上。目前正在开展研究，以确定可采取干预措施的脓毒症亚型，并针对宿主失调开发靶向疗法。
参考文献
Meyer NJ, and Prescott HC. Sepsis and septic shock. N Engl J Med 2024;391:2133-46.
转载自：https://mp.weixin.qq.com/s/XNF-y1cqYVzHDXUDqQBGUw